吃掉肿瘤装载CAR的巨噬细胞 [复制链接]

CAR-T细胞治疗（ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy）已经改变了血液肿瘤治疗的进程。

T淋巴细胞是人体中一类主要的免疫细胞，它可以接收我们身体中那些需要清除的“异己分子”的“特征性信息”（一般是一些特异性的蛋白碎片），然后分化出针对这些“异己”的“特种部队”，实行高效而精准的杀伤；与此同时，T细胞还会留下对这类“异己分子”的“记忆”，以便它们下次出现时可以快速的围剿并清除。

而肿瘤细胞也是T淋巴细胞通缉榜上的一员，少量的肿瘤细胞会被T淋巴细胞消灭，不过如果肿瘤不断地发展，它就可能适应我们体内严苛的生存环境，并学会欺骗免疫系统来保护自己。因而，以T淋巴细胞为主的免疫细胞，对肿瘤的免疫功能就失去了原有的作用，这在肿瘤的发展中称为“肿瘤的免疫逃逸”。

为了恢复免疫系统对肿瘤的杀伤功能，人们想到了“强化”我们的免疫系统，而CAR-T细胞疗法就是在这种思路下诞生的。CAR-T细胞治疗是指为患者输注装有“CAR”的T淋巴细胞，来治疗肿瘤。“CAR”的全称是“ChimericAntigenReceptor”，即嵌合抗原受体，相当于一个可以识别肿瘤细胞的智能系统，有了它，T淋巴细胞可以识别并准确消灭肿瘤细胞。

不过，CAR-T疗法目前只在血液肿瘤领域取得了重要的突破，在实体肿瘤的治疗还面临着诸多挑战。究其原因，既包括实体肿瘤缺少有效的“特征”（细胞表面特殊的蛋白），可以将肿瘤细胞与其他正常组织相区分；也包括实体肿瘤所产生的“肿瘤微环境”对免疫作用的抑制。

因此，最近有研究将目光放在了其他免疫细胞身上——例如，巨噬细胞。

巨噬细胞也是人体中一类主要的免疫细胞，可以清除外来入侵的病原与体内的肿瘤细胞。不过，与T淋巴细胞的清除方式有所不同，巨噬细胞是通过将“异己分子”吞入“肚子”来消化掉，而T淋巴细胞则是直接将它们直接“粉碎”。

此外，巨噬细胞还是一种专职的抗原提呈细胞，前面介绍的T淋巴细胞，就是通过抗原提呈细胞来获得“异己分子”的信息的。因此，除了自身具有清除功能，巨噬细胞在T淋巴细胞免疫中也发挥了重要作用。

此前已有研究通过为患者输入大量自体来源的巨噬细胞，来治疗实体肿瘤。研究结果证明了这种治疗方式的安全与可行性，但并没有表现出显著的抗肿瘤效果。

而为了加强巨噬细胞抗肿瘤的效果，近期的一项研究中，研究人员为巨噬细胞也装上了“CAR”，希望借此来提高巨噬细胞的吞噬功能，并通过对T淋巴免疫效应的激活，来潜在提高靶向肿瘤的杀伤。

通常，细胞“CAR”的装备是通过慢病*载体（“载体”通常也是DNA分子，可以将我们需要的基因序列插入其中，一起送入细胞内部）将一段基因送入细胞当中的，而巨噬细胞的对异物的吞噬能力，使“CAR”的装备过程充满了挑战。研究人员为此选择了Ad5f35载体，并将一段“CAR”基因序列（抗-HER2，一个重要的肿瘤治疗的靶点）插入在载体中。实验结果证明了这种方式的可行性，并在体外实验中表现出了很好的效果。

随后，研究人员对这种“CAR”-巨噬细胞，即CAR-M细胞进行了小鼠的体内实验。通过对两组实验模型进行检验，研究人员确定了CAR-M细胞也具有体内的抗瘤活性，而作为对比，未装入CAR的巨噬细胞则没有这种效果，无论是体内或是体外。此外，安全性上，在体内实验中CAR-M也没有表现出明显的副作用的症状。

而装载上“CAR”的巨噬细胞除了增强抗肿瘤的能力外，还带来了其他的好处——使巨噬细胞开始向促炎症的表型（M1型）转化。通常，巨噬细胞在肿瘤组织中大量存在着，但通常都是起到抑制免疫的作用，而促炎症的表型不仅增强了巨噬细胞自身的吞噬作用，还能激活免疫系统的其他部分，相当于为免疫反应打开了一道门，而这产生的效应，要比细胞治疗本身更大，也是CAR-M细胞的引人之处。