摘要：随着经济社会的发展，近几年来人们越来越重视免疫营养素，如各种维生素、益生菌、多不饱和脂肪酸、核苷酸、乳铁蛋白等，这些营养素既可促进生长，保持代谢平衡，又可调节机体免疫力，维持人体内环境稳态。
乳铁蛋白（ＬＦ）是一种多功能蛋白质，是哺乳动物非特异性免疫系统的第一道防线，乳铁蛋白具有抗微生物、调节免疫、调节肠道菌群及促进肠道细胞增殖及分化等特点。本文就补充乳铁蛋白对新生儿和婴幼儿影响的相关研究进行综述。
关键词：乳铁蛋白；新生儿败血症；婴幼儿中图分类号：Ｒ７２近年来，人们越来越重视各种免疫营养素，如维生素、益生菌、多不饱和脂肪酸、核苷酸、乳铁蛋白等。乳铁蛋白（ｌａｃｔｏｆｅｒｒｉｎ，ＬＦ）是一种多功能的铁结合糖基化球状蛋白，具有抗微生物、调节免疫、调整肠道菌群和促进肠道细胞增殖及分化等功能。本文将对补充乳铁蛋白对新生儿和婴幼儿影响的相关研究作一综述。
１乳铁蛋白概述ＬＦ是一种多功能的铁结合糖基化球状蛋白，最初被称为“红色蛋白”。
１９６０年在人乳和牛乳中将其分离出，其后被称为“ＬＦ”。ＬＦ广泛存在于哺乳动物各种外分泌物中，如人乳、牛奶、唾液、眼泪、支气管、肠道等分泌物中，其中人初乳中ＬＦ含量最高，约７～９ｇ／Ｌ，以后逐渐下降，人成熟乳中ＬＦ含量在１．５～４．０ｇ／Ｌ之间，而牛初乳中含有ＬＦ０．５ｇ／Ｌ，牛成熟乳中ＬＦ含量在０．０２～０．２ｇ／Ｌ之间。
ＬＦ也存在于乳腺、外分泌腺、生殖腺等器官的上皮细胞和中性粒细胞的次级颗粒中，在感染、炎症过程中血清ＬＦ的浓度随中性粒细胞的增加而增加。
ＬＦ是由６９２个氨基酸组成的单链多肽链，ＬＦ的多肽链折叠成两个对称的环形叶（Ｃ－叶和Ｎ－叶），每个叶能够结合３价铁离子（Ｆｅ３＋），且具有较高的亲和力。ＬＦ主要以两种形式存在：铁结合率在９５％以上为铁饱和型，在５％以下为铁缺失型，两者具有不同的特点和生物学特性。铁饱和型主要为铁的来源，铁缺失型主要具有杀菌和抑菌作用
［１］。在酸性条件下，水解的ＬＦ产生的肽称为ＬＦ（肽），且具有增强抗菌活性的作用。
２乳铁蛋白的生物学功能ＬＦ具有杀菌和抑菌、抗病*、免疫调节、抗氧化、调整肠道菌群和促进双歧杆菌生长等功能［２－４］。
２．１抗菌活性ＬＦ对各种高度多样化的微生物（流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、单核细胞增多性李司忒氏菌、嗜肺*团菌或结核分枝杆菌）具有杀菌和（或）抑菌作用［５］。ＬＦ的抗菌活性机６１８中国儿童保健杂志２０１９年２月第２７卷第２期ＣＪＣＨＣＦＥＢ．２０１９，Ｖｏｌ２７，Ｎｏ．２制可能包括以下几个方面：
１）直接作用于病原体表面，ＬＦ与脂多糖相互结合而干扰细菌粘附，从而抑制或杀死微生物。
２）ＬＦ与脂多糖或其他细菌膜蛋白的相互作用可以增强天然杀菌剂（如溶菌酶）的作用。
３）ＬＦ与微生物源部分的相互作用可以促进促炎症介质的释放，包括细胞因子（ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２和ＴＮＦ－α）、脂质介质和活性氧。
此外，铁是大多数细菌生长所必需的金属离子，ＬＦ通过螯合Ｆｅ３＋限制细菌对Ｆｅ３＋的利用，从而阻碍微生物利用其生长。
２．２抗病*活性ＬＦ对含或不含病*包膜的ＤＡＮ和ＲＡＮ病*具有抗病*活性［６］。其作用机制可能包括以下方面：
１）ＬＦ可以通过抑制病*与靶细胞结合，从而抑制病*在细胞内的复制。
２）结合病*受体如糖胺聚糖，特别是硫酸乙酰肝素（ＨＳ）的能力，ＬＦ与ＨＳ的结合避免了宿主细胞和病*之间的首次接触，从而防止病*感染［７］。Ｌａｅｔｉｔｉａ等［８］报道，ＬＦ可在粘膜水平干扰人类免疫缺陷病*（ＨＩＶ－１）的传播，阻断其与上皮细胞的结合，并阻断其从树突状细胞向ＴＣＤ４细胞的传递。
２．３免疫调节作用ＬＦ是一种很好的免疫调节剂，能同时作用于天然免疫和适应性免疫应答。
ＬＦ与抗原提呈细胞（包括巨噬细胞、树突状细胞和Ｂ淋巴细胞）相互作用，从而控制感染。据报道某实验研究表明小鼠口服ＬＦ能增加ＩｇＡ和ＩｇＧ分泌［９－１０］，甚至在免疫抑制的小鼠体内能产生体液免疫。在另一项小鼠研究中，Ｔｏｍｉｔａ［１１］发现ＬＦ可以与肠细胞、树突状细胞和淋巴细胞上的受体结合，从而使免疫细胞、体液因子、淋巴结和脾脏中的细胞因子增加。Ｔｈ２和Ｔｈ１７淋巴细胞亚群直接参与过敏性反应［１２］，而ＬＦ可通过抑制Ｔｈ２和Ｔｈ１７淋巴细胞亚群的反应来控制变应性鼻炎。ＬＦ与肠组织相关的淋巴组织的免疫反应，可以促进小肠上皮细胞浓度依赖性的增殖和分化，从而影响小肠消化酶的质量、长度和表达。
３乳铁蛋白对新生儿败血症的影响新生儿败血症是全世界新生儿死亡的重要原因。
据报道，发达国家发病率为０．１％～０．４％，病死率为５％左右，其中大部分发生在极低出生体重儿［１３］。
我国２００５年大规模流行病学调查显示，住院新生儿败血症发病率约５％［１４］。在极低出生体重儿中，早发型败血症发生率大约为１．５％，晚发型败血症发生率大约为２１％［１５－１６］。
在感染婴儿中，动脉导管未闭、支气管肺发育不良、坏死性小肠结肠炎的死亡率和发病率显著增加。我国河南郑州地区新生儿败血症病原菌主要由凝固酶阴性葡萄球菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌引起［１７］。
据报道ＬＦ可以有效预防动物模型的全身和肠道感染。在感染大肠杆菌的小鼠中，ＬＦ预处理可使存活率从４％提高到７０％［１８］。在无菌环境下，初乳未摄取并携带大肠杆菌脂多糖的小猪模型，与预防口服ＬＦ的携带大肠杆菌脂多糖的小猪模型相比较，后者死亡率降低（从７４％至１７％）［１９］。
Ｍａｎｚｏｎｉ等［２０］对４７２名极低出生体重儿进行随机双盲对照试验，发现口服牛ＬＦ治疗组晚发型败血症发生率低于未口服牛ＬＦ组，可见ＬＦ在新生儿败血症中具有预防作用。最新的Ｃｏｃｈｒａｎｅ评论回顾了六项随机对照试验，以确定补充肠内ＬＦ对预防迟发型新生儿败血症影响。在这６项研究中，５项是用牛ＬＦ进行的，１项是用人重组ＬＦ进行的，有证据表明，在肠内补充ＬＦ时，添加益生菌或不添加益生菌，早产儿晚发型败血症显著减少［２１］。
４乳铁蛋白对肠道的影响ＬＦ促进新生儿和早产儿肠道内的双歧杆菌群的生长，抑制致病菌生长［２２］。
此外ＬＦ可能在新生肠的发育中起着特殊的作用，它是肠道通透性的主要调节因子。众所周知，肠道通透性随年龄和食物类型的变化而变化。母乳喂养可以调节肠道的营养状态，使肠上皮细胞更快速成熟［２３］。在临床前的研究中，无论是在体外还是在动物（仔猪）模型中，ＬＦ都可能在增加肠道成熟和降低通透性方面发挥关键作用［２４］。
Ｂｕｃｃｉｇｒｏｓｓｉ等［２４］对牛ＬＦ和人ＬＦ对快速生长的肠ＣａＣＯ－２细胞的增殖和肠ＣａＣＯ－２细胞的分化（以蔗糖酶和乳糖酶的活性）进行了比较。结果表明，ＬＦ对肠细胞有营养作用，其作用与ＬＦ浓度有关，ＬＦ浓度越高，肠细胞增殖越快，ＬＦ浓度越低，肠细胞分化越快。坏死性小肠结肠炎（ｎｅｃｒｏｔｉｚｉｎｇｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ，ＮＥＣ）在新生儿重症监护病房中发生率为１％～５％，最常见的危险因素是早产和低出生体重。
胃肠不成熟，肠内营养（尤其是配方奶喂养）细菌的存在和胃肠道的炎症都可能导致ＮＥＣ的发生［２５］。最新的Ｃｏｃｈｒａｎｅ评述结果显示：在肠内补充ＬＦ时，添加益生菌或不添加益生菌，发现Ⅱ、Ⅲ期ＮＥＣ显著减少［２１］。Ｏｃｈｏａ等［２６］进行了随机对照试验，给２７７名儿童口服补充ＬＦ，２７８名儿童服用安慰剂，发现喂食ＬＦ的儿童腹泻发病率未减少，但腹泻的持续时间和严重程度都有所减少。Ｚｖａｌｅｔａ等［２７］的类似实验表明，在１４１名５～３３个月的儿童中，人乳中ＬＦ和溶菌酶都能够减少腹泻的持续时间（３．６７ｄｖｓ．
中国儿童保健杂志２０１９年２月第２７卷第２期ＣＪＣＨＣＦＥＢ．２０１９，Ｖｏｌ２７，Ｎｏ．２９６１５．２１ｄ，Ｐ＝０．０５）。５乳铁蛋白的安全性瑞典、新西兰、德国、日本、荷兰等国家已经允许由牛乳和人乳加工的ＬＦ作为食品补充品在商业上出售。
在成人中，口服重组人ＬＦ被认为具有良好的安全性和耐受性。迄今为止，动物和人类的研究报告没有明显的副作用，且牛ＬＦ比人类ＬＦ便宜，即使在发展中国家也能负担得起。
ＬＦ是哺乳动物乳汁中一种重要的乳清蛋白，具有抗微生物、免疫调节、调节肠道菌群及促进肠道细胞增殖及分化、抗癌、抗氧化、促进骨骼生长等生物学功能。
ＬＦ对新生儿败血症及ＮＥＣ起到一定的预防作用，对婴儿腹泻也有一定作用，但有关ＬＦ预防新生儿败血症及ＮＥＣ的最佳剂量以及预防早产儿的最佳效果的持续时间仍有待进一步研究。
参考文献［１］陈翠芳，常立文．乳铁蛋白在新生儿中的研究进展［Ｊ］．骨科，２００８，３２（２）：１５６．［２］ＶｏｇｅｌＨＪ．Ｌａｃｔｏｆｅｒｒｉｎ，ａｂｉｒｄ′ｓｅｙｅｖｉｅｗ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１２，９０（３）：２３３－２４４．［３］ＢｒｏｃｋＪＨ．Ｌａｃｔｏｆｅｒｒｉｎ－５０ｙｅａｒｓｏｎ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１２，９０（３）：２４５－２５１．［４］ＢａｋｅｒＨＭ，ＢａｋｅｒＥＮ．Ａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｏｎｌａｃｔｏ－ｆｅｒｒｉｎｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１２，９０（３）：３２０－３２８．等
