ALK抑制剂成就钻石突变之路 [复制链接]

间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(anaplasticlymphomareceptortyrosinekinase，ALK)基因位于2号染色体的短臂上()，编码一种跨膜受体酪氨酸激酶。该激酶由个氨基酸组成，属于胰岛素受体超家族，在中枢神经系统的发育中起重要作用。ALK基因在包括非小细胞肺癌、间变大细胞淋巴瘤和神经母细胞瘤在内的一系列恶性肿瘤中被发现，存在重排、点突变或扩增。其中，染色体重排导致与其他基因融合产生ALK融合基因突变最为常见。ALK融合基因在总人群中的发生率为3％～7％。在非小细胞肺癌中，ALK基因除了可以与EML4基因发生融合之外，还可以与其他包括TFG、KIF5B、KLC1、DCTNI、SQSTM1、BIRC6、HIP1、TPR及PTPN3等在内的基因形成融合基因，且每一种融合基因又存在不同的融合形式。ALK融合基因突变常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌基因驱动突变缺乏的肺腺癌。ALK融合基因突变发生率比较低，且使用相应的靶向药可以获得更好的疗效和更长的生存期，因此ALK融合基因突变有被称之为“钻石突变”。

ALK抑制剂从第一代克唑替尼年上市，经过10年的发展，目前已经是第三代劳拉替尼上市，其中的药物包括：一代：①克唑替尼；二代：②阿来替尼（又称艾乐替尼），③色瑞替尼（又称：塞瑞替尼），④恩沙替尼（国产），⑤布加替尼；三代：⑥劳拉替尼。现和大家介绍以上靶向药物的发展历程。

①克唑替尼：适用于ALK融合基因或是ROS1融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

克唑替尼作为第一代靶向药，由辉瑞制药公司研发，是全球首款ALK激酶抑制剂，同时它也是一款可针对ROS1融合基因阳性非小细胞肺癌的靶向药物。在Profile、Profile、PROFILE的研究中均证实克唑替尼对比化疗疗效更好，*副反应更小。

在Profile研究中，名患者服用克唑替尼治疗，名患者进行化疗治疗，对比两组的无进展生存期及客观缓解率。所有的患者接受过铂类药物治疗。试验结果显示：克唑替尼组的中位无进展生存期（PFS）为7.7个月，化疗组为3个月；克唑替尼的客观缓解率（ORR）为65%，化疗组为20%。

在Profile研究中，名患者服用克唑替尼治疗的中位无进展生存期（PFS）为10.9个月，客观缓解率（ORR）为74%；名患者接受培美曲塞加铂（顺铂或卡铂）治疗后的中位无进展生存期（PFS）为7个月，客观缓解率（ORR）为45%。

PROFILE试验是一项克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的随机、开放、双臂III期临床研究，此研究与之前的三期临床研究PROFILE研究设计基本相同。区别在于，PROFILE的入组人群均为东亚人群（中国人群占大多数），因而对东亚人群的疾病治疗更具指导意义。研究显示，相较于标准含铂化疗，克唑替尼一线治疗对ALK+晚期NSCLC患者存在无进展生存期（PFS）与客观缓解率（ORR）方面的显著疗效（中位PFS11.1个月vs6.8个月，P0.；客观缓解率（ORR）88%vs46%，P0.），且亚裔人群对克唑替尼一线治疗的获益更多，表明对于ALK阳性NSCLC晚期亚裔患者，克唑替尼更是一线治疗的优选。

克唑替尼组最常见的不良事件包括视觉障碍、腹泻、恶心以及水肿。化疗组最常见的不良事件为恶心、乏力、呕吐和食欲下降。与化疗相比，克唑替尼可以显著减轻肺癌的相关症状并大幅提高生活质量。

②阿来替尼：适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

ALEX研究是一个大型的全球多中心的III期临床研究，是一个硬杠的头对头临床研究，用来比较阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。研究在全球31个国家的个中心入组了例患者，按1:1随机分组，分别接受阿来替尼mgBID（n=）或克唑替尼mgBID（n=）治疗。阿来替尼组的最终PFS为34.8个月，3倍于克唑替尼的10.9个月。两组5年生存率阿来替尼组比克唑替尼组数据更优（62.5%vs45.5%）。克唑替尼组OS为57.4个月，阿来替尼组的中位OS仍然未成熟，说明将大大超过克唑替尼。对于基线时伴有脑转移的患者，阿来替尼治疗组显示了生存获益，死亡风险相比克唑替尼组降低了42%。在有可测量病变的患者中，经证实的颅内缓解率分别为81%对50%。阿来替尼组3~5级不良事件的发生率较低（阿来替尼组41%对克唑替尼组50%）。

年4月8日，由国内周彩存和张力教授教授领导的针对于ALK阳性NSCLC亚洲患者的ALESIA研究结果，发表于《柳叶刀》子刊TheLancetRespiratoryMedicine，也重复了ALEX的研究结果。

基于上述的研究成果，包括NCCN/ESMO/CSCO等指南均将阿来替尼作为ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的优先推荐。

③塞瑞替尼：适用于ALK阳性、ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

在ASCEND系列研究，其中ASCEND-4和ASCEND-8研究结果奠定了色瑞替尼在一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌地位，ASCEND-4临床是一项涉及28个国家共名晚期ALK阳性NSCLC患者(包括中国)临床III期试验，患者按1:1随机分配接受色瑞替尼或铂类为基础化疗。结果显示：在所用人群中，色瑞替尼组无进展生存期（PFS）是16.6个月，而化疗组PFS只有8.1个月。而在亚组人群中，色瑞替尼组PFS长达26.3个月，大大高于化疗组的10.6个月。但在ASCEND-4临床研究中，色瑞替尼采用的是mg空腹给药的用药方式，与其高效的抗肿瘤作用伴随而来的是其显着的胃肠道（GI）不良反应。如何做到高效，又低*，是色瑞替尼的研究重点。

为解决这问题，开展了ASCEND-8临床研，目的是比较色瑞替尼在低剂量下疗效和副作用，来验证减量后色瑞替尼的疗效是否会受影响。研究入组名晚期ALK阳性患者，分三组，分别使用色瑞替尼mg随餐、mg随餐和mg空腹治疗，观察不同组患者的有效性和安全性。临床结果：作为一线药物，在mg随餐、mg随餐和mg空腹三组患者中客观缓解率（ORR）相当，分别为78.1%、72.5%和75.7%。减量后，色瑞替尼在三组患者中PFS分别为，未达到、17.0个月和12.2个月，减量后反而看到了疗效提升，这可能跟mg随餐组副作用更小有关。色瑞替尼调整为mg/天随餐服用的方式后，只有一位患者由于胃肠道不良反应（呕吐）发生剂量调整，没有患者因胃肠道*性造成停止药物使用。

④恩沙替尼：适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

eXalt3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期一线临床研究。实验组为恩沙替尼mgQD方案，直至疾病进展；对照组为克唑替尼mgBID方案，直至疾病进展，两组之间不允许交叉。恩沙替尼组ITT人群无进展生存期（PFS）数据IRC评估更新为31.3个月，对照组克唑替尼组ITT人群PFS数据IRC评估结果为12.7个月，HR为0.50（95%CI为0.36-0.71；P0.）。mITT人群PFS数据IRC评估结果尚未达到。研究成果发表于JAMAOncology。

⑤布加替尼：适用于治疗经克唑替尼治疗后疾病进展或不耐受其*性，并且间歇性淋巴瘤激酶（ALK）阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者。

ALTA-1L研究：例晚期未接受过靶向药治疗的ALK阳性NSCLC患者，区分基线脑转移和既往化疗患者。按比例随机分配，例患者接受每天一次mg布加替尼治疗（从90mg开始，7天内到达mg），例患者接受每天两次mg克唑替尼治疗。—BIRC评估：无进展生存PFSHR为0.48（95%CI：0.35-0.66，P0.）；布加替尼中位无进展生存（mPFS）为24.0个月（95%Cl：18.4-43.2），而克唑替尼为11.1个月（95%Cl：9.1-13.0）；3年生存率（布加替尼/克唑替尼）43%/19%。

⑥劳拉替尼：用于治疗接受克唑替尼和至少一种其它ALK抑制剂治疗之后疾病发生恶化，或接受阿来替尼或色瑞替尼作为第一个ALK抑制剂治疗但疾病恶化的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。

CROWN研究：该研究纳入年龄≥18或20周岁(依地区不同而定)、组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者且携带ALK融合。ALK融合基于免疫组化检测(D5F3抗体)，无症状脑转移或稳定脑转移患者允许入组。符合入组标准的患者按照1:1的比例，随机分为劳拉替尼mg口服，每日一次或克唑替尼mg口服，每日两次治疗。主要研究终点为独立评审委员会评估的中位PFS。

今年AACR年会上，CROWN研究进行了数据更新，全组中位随访时间为36.7个月，已经超过3年。独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）分别为77.2%和58.5%，克唑替尼组的中位无进展生存期（PFS）为9.3个月，而劳拉替尼组仍未达到，两组36个月的PFS率分别为63.5%和18.9%(HR=0.27)。基线有脑转移的患者，两组中位PFS分别为7.2个月和未达到，HR=0.21；无脑转移的患者，两组中位PFS分别为11.0个月和未达到，HR=0.29。也意味着一线使用劳拉替尼的中位PFS远超36个月，这也是迄今为止单药物治疗肺癌的最长PFS。

尽管ALK抑制剂第一代出现耐药后可以换第二代，第二代出现耐药后可以换第三代抑制剂。但整体而言，ALK抑制剂的第一次的一线治疗能获得更长的无进展生存期，这也是本次着重介绍的一线治疗原因所在。

ALK抑制剂尤其是第二代药物已经是百花齐放，相比于阿来替尼，国货之光恩沙替尼的治疗疗效也不遑多让。目前国内获批的ALK靶向药物有：克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼，已经能够满足绝大部分ALK基因融合突变患者的需求。在第三代ALK抑制剂还没有在国内获批的情况下，第二代的ALK抑制剂会是ALK基因融合突变患者的优选。

上面介绍的ALK抑制剂的一线治疗的研究，真正体现了长江后浪推前浪,一浪更比一浪强，前浪有没有被拍在沙滩上也只有克唑替尼才知道。医学不断进步，药物的不断更新发展，是医生的幸福，也是病人的福祉。