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咸姐
#肿瘤#
免疫检查点阻断(ICB)在许多癌症中表现出显著的治疗效果，包括非小细胞肺癌(NSCLC)。近年来，一些预测良好反应的生物标记物被陆续发现，如程序性细胞死亡配体1(PD-L1)的高表达、肿瘤突变负担的程度和肿瘤微环境(TME)中肿瘤浸润淋巴细胞的数量等。相反，某些体细胞突变，如那些损害干扰素感应或主要组织相容性(MHC)I类显示的突变，可促进癌细胞逃避癌症免疫监测并对ICB产生耐药性。研究发现，由于自身线粒体功能障碍，KRAS-LKB1(KL)突变型NSCLC细胞表现出mtDNA的细胞质积累，通过EZH2介导的组蛋白H3K27甲基化，以及DNMT1诱导的5-甲基胞嘧啶在其启动子周围积聚而在表观遗传学上沉默干扰素基因刺激因子（STING）的表达，从而保护细胞免受STAT1诱导的细胞*性，而KL细胞中肿瘤细胞STING信号的缺失会损害细胞*性T细胞对肿瘤微环境(TME)的浸润，从而对抗PD-1治疗产生抵抗。正常情况下，异常的细胞质DNA积累或自身DNA胞质泄漏可被环鸟苷单磷酸(GMP)-AMP合成酶(cGAS)感知，从而产生第二信使2’3’-环GMP-AMP(2’3’-cGAMP)，直接激活其下游靶标STING。STING从内质网(ER)转移到ER-高尔基中间区(ERGIC)，随后激活TANK结合激酶1(TBK1)磷酸化并激活IRF3。而IRF3诱导的细胞因子（包括Ⅰ型干扰素和CXCL10）则在增强抗原递呈和细胞*性T细胞向肿瘤的招募中起着核心作用，因此，完整的STING信号逐渐被认为是治疗性抗肿瘤免疫的关键决定因素。
由此可见，STING活性的重新参与可能是恢复KL肿瘤免疫原性的一种极富潜力的策略。目前，激活癌细胞内固有STING信号的策略有两种，一种是合成STING激动剂，如基于天然STING配体环二核苷酸(CDN)的结构的ADU-S和MK-，但是目前的这些分子受到癌细胞膜通透性低的限制，并且可能促进T细胞细胞*性和死亡；另一种是通过cGAS激活促进内源性2’3’-cGAMP的产生，但是目前还没有研究显示这是否是KL细胞中重新激活STING信号的最佳策略。
基于以上，近日，来自美国丹娜-法伯癌症研究所的DavidA.Barbie团队在CancerCell在线发表题为MPS1inhibitionprimesimmunogenicityofKRAS-LKB1mutantlungcancer的文章，进行了系统研究以确认KL细胞对2’3’-cGAMP细胞内积累的独特敏感性，并重点筛选了可以利用这种脆性的现有临床药物，发现MPS1抑制剂可在STING表观遗传去抑制后有效地重新激活KL细胞的cGAS-STING信号传导，并且通过微流体和动物模型证实这种联合用药可有效募集T/NK细胞，逆转抗PD-1耐药性，由此揭示了一种可实现临床转化的新策略。
本文研究人员首先利用2’3’-cGAMP或ADU-S处理观察KRAS-Tp53(KP，STING正常表达)突变或KLNSCLC细胞系对外源性CDN暴露的敏感性，结果提示STING阳性的KL细胞系可能对2’3’-cGAMP的细胞内积累特别敏感。因此，研究人员在STING低表达的KL细胞系以及KP细胞系中过表达cGAS以直接比较其对内源性细胞内2’3’-cGAMP的敏感性，证实KL细胞状态对细胞内2’3’-cGAMP具有高敏感性，揭示了LKB1缺失不仅与STING沉默相关，而且与cGAS不耐受和2’3’-cGAMP的高敏感相关。KL细胞限制了细胞内2’3’-cGAMP的积累，且至少部分避免了与STAT1激活相关的下游细胞*性。
随后，研究人员选择具有高敏感性的HKL细胞作为模型系统，对其进行无偏倚的细胞*性化疗或靶向DNA损伤药物的筛选，以了解它们在脉冲给药后上调内源性2’3’-cGAMP产生的能力，尤其
