上皮性卵巢癌PARP抑制剂生物标志物检 [复制链接]

近年来，PARP抑制剂在卵巢癌领域的研究取得了长足进展，从一线的维持治疗到复发卵巢癌的后线治疗，PARP抑制剂不仅改善了卵巢癌的无进展生存（PFS），同时还延长了总生存（OS），为卵巢癌治疗带来了极大的变革。而在PARP抑制剂的临床应用中，对患者进行相应的生物标志物检测，有助于选择合适人群，指导临床用药。为指导和规范卵巢癌PARP抑制剂相关的生物标志物检测，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会和中华医学会病理学分会联合制定了《上皮性卵巢癌PARP抑制剂生物标志物检测中国专家共识》（下文简称《共识》），该共识于年11月10日刊发于年10月版《中国癌症杂志》。特别邀请到医院的吴小华教授就《共识》要点进行精彩解读。

医院妇瘤科主任妇科肿瘤多学科综合治疗团队首席专家上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员中国抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员中华医学会妇科肿瘤专委会常委中国临床肿瘤学会(CSCO)理事IGCS国际委员会委员、亚太理事提名人SGO教育委员会委员、执行委员西北大学Feinberg医学院妇产科系客座教授NCCNFrameworkforResourceStratificationofNCCNGuidelines国际审阅专家Int.J.GynecolCancer、CancerMedicine、J.GynecolCancer、《中华妇产科学》《中华临床解剖学》等杂志编委

PARP抑制剂使用，《共识》推荐行生物标志物检测

吴小华教授：PARP抑制剂的出现使卵巢癌治疗取得了极大的进展。目前，国内获批的PARP抑制剂有两种：奥拉帕利和尼拉帕利。对于晚期复发性卵巢癌，尤其是铂敏感复发卵巢癌，使用PARP抑制剂治疗不需要分子标志物检测作为用药指导。但在临床上，我们仍有必要检测生物标志物。因为生物标志物的检测不仅能指导用药，还能帮助预判治疗疗效。比如PARP抑制剂用于二线维持治疗的疗效已非常明确，但是不同类型的患者获益程度不尽相同。对于BRCA1/2基因突变患者，包括gBRCA1/2、sBRCA1/2突变，PARP抑制剂疗效最好；其次是HRD阳性患者，再次病理类型为高级别浆液性癌的患者，而BRCA1/2基因野生型或HRD阴性的患者对PARP抑制剂二线维持治疗的效果相对较差。当PARP抑制剂用于晚期卵巢癌一线维持治疗时，也是以BRCA1/2基因突变患者疗效最好，HRD阳性患者效果也比较理想。对于BRCA阳性或者HRD阳性的患者，如果将PARP抑制剂从二线维持治疗提前至一线维持治疗时，患者复发的风险会明显降低，对于生物标志物阳性的患者，越早用药，生存获益越多。总之，在患者接受PARP抑制剂治疗前，我们进行生物标志物检测可以预测相关疗效，便于患者选择效价比更高的药物进行治疗，这非常有临床价值。

生物标志物检测顺序，国内外推荐略有不同

吴小华教授：国外的指南建议，对新诊断的卵巢癌需要进行BRCA1/2基因突变检测。针对卵巢癌生物标志物的检测主要包括肿瘤体系和胚系突变的检测。在我们的《共识》中，推荐如下：对于FIGO分期Ⅱ期及以上、非粘液性卵巢癌，我们推荐先进行体系突变和胚系突变的检测。当体系或胚系BRCA1/2基因检测均为野生型时，需要进一步行HRD检测，检测的主要目的是指导临床用药。此外，对于Ⅰ期卵巢癌患者，进行胚系突变的检测就已满足临床需求，可以帮助我们进行遗传风险的评估。

目前，在美国针对BRCA1/2基因胚系突变的检测价格较高，大约需~美金，因此一般建议卵巢癌患者先做肿瘤组织的检测，如果是阳性再验证是否为胚系突变。而在国内，BRCA1/2基因胚系突变检测相对比较普及、可及性高，而且价格相对可以接受，再加上胚系突变的比率远高于体系突变，如果患者携带BRCA1/2基因胚系突变，不仅可以指导临床治疗，而且便于对患者进行遗传咨询、降低家族其他成员发病风险。因此我们的《共识》建议同时进行胚系和体系突变检测。如果受条件限制，胚系和体系共同检测不可及时，建议先进行患者的BRCA1/2胚系检测。当患者BRCA1/2基因胚系野生型时，出于治疗的考虑，我们需要进一步检测患者是否携带BRCA1/2基因体系突变。因为BRCA1/2基因胚系野生型时，大约6%左右的患者携带体系突变。在临床实践中，BRCA1/2基因突变的检测为PARP抑制剂的使用提供了一个非常有利的依据。

择优选择，确保BRCA检测的准确性

吴小华教授：医院、检测机构可以提供基因检测服务。二代测序技术并不难，在国内比较普及。但基因检测的难点在于对检测数据的解读。在进行数据解读之前，一定要掌握中国人自己的BRCA1/2基因突变数据库。一般国外将胚系突变检测结果分为5个等级、体系突变结果分为4个等级。检测服务提供者需详细了解中国人自己的BRCA1/2基因突变数据库特征。除此之外，每个实验室的检测质量不一致，参差不齐。我们建议患者选择检测质量比较高的公司，这些公司往往较早开展中国人BRCA1/2基因突变检测，有一定的数据库积累，解读能力也比较理想。当然，检测的价格也非常重要。

HRD检测，可靠是第一要义

吴小华教授：HRD评分检测并无统一标准，目前，美国已有两种HRD检测被FDA批准，这两种检测分别在两个前瞻性的大型Ⅲ期临床研究得到了验证。医院和检测结构的HRD检测处在探索、验证阶段，国家尚未批准，预计2~3年后可获得国家正式批准。

HRD检测主要包括以下两方面：①HRR基因突变检测，包括BRCA1/2基因；②HRD评分（HRDscore），评分项包括杂合性丢失（lossofheterozygosity，LOH）、端粒等位基因失平衡（telomericallelicimbalance，TAI）和大片段迁移（large-scalestatetransitions，LST）等。不同的HRD检测，评分的标准不一致。值得注意的是，HRD检测是否正确需通过患者治疗以后的疗效和生存结果进行评估。因为HRD阳性或阴性时，治疗疗效及预后是不一样的。临床中，通过PARP抑制剂、铂类药物的疗效可区分HRD阳性或阴性，这是比较理想的HRD分类标准。

推动国内HRD标准化建设，我们正在努力

吴小华教授：HRD的检测及标准化建设是一项迫在眉睫的工作。我们作为中国抗癌协会妇科肿瘤专委会主委单位，每年承担大量的PARP抑制剂临床试验，包括：一线维持治疗、二线维持治疗、后线的挽救治疗。在这些临床试验中，一方面是观察PARP抑制剂的相关疗效，另一方面更重要的是我们将结合生物标志物检测结果和临床疗效，进一步综合分析。针对HRD检测，目前我们正在与华大基因公司进行合作，通过评估铂类药物和PARP抑制剂的临床疗效，确定理想的HRD检测模式，便于我们前瞻性地验证HRD检测真正的效能。