今年的肿瘤领域国际峰会——美国临床肿瘤学会年会（ASCO）已于线上成功举办，一项关于新一代强效BTK抑制剂泽布替尼治疗华氏巨球蛋白血症的研究（ASPEN研究）由澳大利亚的ConstantineTam教授在会上以oral形式公布其重磅研究数据，结果显示泽布替尼相较于伊布替尼，在治疗WM的疗效与安全性上依旧具有优势，且使用泽布替尼单药治疗MYD88野生型WM同样获得了良好的疗效。本报特邀中医院淋巴瘤中主任邱录贵教授，为大家解读这项研究，共同展望华氏巨球蛋白血症治疗前景。邱录贵级教授/主任医师，博导师中国医学科学院北京协和医学院中医院淋巴肿瘤中主任天津市脐带造细胞库主任主要研究向：·淋巴肿瘤的分遗传与发病机制和有效治疗策略·造细胞移植相关基础、细胞程主要学术任职：·国际髓瘤作组专家委员会成员·中国抗癌协会液肿瘤专业委员会主委·中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席·整合医师协会液专业委员会副主任委员·中国医药教育协会液学专业委员会副主任委员·天津市抗癌协会液肿瘤专业委员会主任委员·中国医药物技术协会精准医疗分会常委·《BloodAdvances》及《中华液学杂志》等6种核期刊编委/常务编委·发表论余篇，SCI论80余篇。全面覆盖不同基因型，疗效均占优既往的研究发现，近90%的WM患者具有MYD88基因突变，因此对于MYD88突变WM患者的研究也相对火热，并取得了初步成效。此外，还有约10%未发生基因突变的MYD88野生型患者，由于既往第一代BTK抑制剂的疗效欠佳，尤其是MYD88野生型患者，第一代BTK抑制剂MRR仅28.6%，VGPR+CR率为0，这部分患者目前仍有临床上未满足的治疗需求。基于此，ASPEN研究设计为两个队列，分别为MYD88突变队列和MYD88野生型队列。前者针对初治和复发/难治性WM患者，头对头较选择性新一代强效BTK抑制剂泽布替尼和第代BTK抑制剂伊布替尼对WM的疗效和安全性；后者评估了使用泽布替尼单药治疗MYD88野生型WM的疗效与安全性。MYD88突变队列将患者按1：1随机分泽布替尼组（mgbid）和伊布替尼组（mgqd），共有例患者被纳研究，其中例为复发/难治WM。结果显示，中位随访19.4个，泽布替尼组和伊布替尼组经独立评审委员会（IRC）评估的CR+VGPR率分别为28.4%和19.2%（P=0.09）。虽经IRC评估的主要终点未达到统计学意义的优效性，但仍能看出泽布替尼相较于伊布替尼在治疗WM的疗效上具有一定的优势。研究者评估更贴近真实临床实践场景，具有非常好的临床指导意义。研究显示，截止到9年8月的数据，研究者评估的CR+VGPR缓解率差异更为显著（28.4%vs17.2%，P=0.04），且随着时间的推移两者间的差距有进一步拉大的趋势，截止年1月的数据显示，研究者评估的CR+VGPR缓解率为（30.4%vs18.2%，P=0.03），泽布替尼在实际临床应用中或更具优势。此外，泽布替尼相较于伊布替尼，在12个的无进展生存（PFS）率（89.7%vs87.2%）和总生存（OS）率（97%vs93.9%）上均展示出存延的趋势。随着时间的推移，泽布替尼组比伊布替尼组IgM降低的程度更深且持久（P=0.04*），意味对于病情较重的WM患者，或能获得更深、更持久的缓解。可见，经泽布替尼治疗的患者，尤其获得VGPR的患者，生活质量较伊布替尼组改善更明显。MYD88野生型队列此前在9EHA会议上公布了其研究数据，共有28例患者被纳分析，其中5例为初治，23例为复发/难治。结果显示，中位随访17.9个，泽布替尼治疗ORR为80.8%，最佳缓解率为50.0%，VGPR率为26.9%，治疗12个时进展存率为72.4%，表现出有临床意义的抗肿瘤效应。基于ASPEN研究，泽布替尼相较于伊布替尼，在疗效上具有一定的优势，且无论是MYD88突变的WM患者、还是MYD88未突变的野生型WM患者，泽布替尼均能取得良好获益，或将成为WM患者未来的治疗新希望。安全可靠泽布替尼安全性优势明显新一代强效BTK抑制剂泽布替尼不仅在疗效上体现出优势，在安全性上亦明显占优。MYD88突变队列研究结果显示，相较于伊布替尼，泽布替尼的房颤动/扑动发率更低（2%vs15.3%，p=0.），大出血（5.9%vs9.2%）、腹泻（20.8%vs31.6%）和高血压（10.9%vs17.3%）的发生率更低，因不良反应导致的治疗终率（4%vs9.2%）和死亡率（1%vs4.1%）更少。此外，泽布替尼组发生周围肿、肌痉挛、肺炎等不良事件的概率也明显小于伊布替尼组，同时在MYD88野生型队列中，泽布替尼也显示出良好的安全性。泽布替尼可以最程度地提BTK占有率并最化对TEC、EGFR、HER2等激酶的抑制，从特异性地减少治疗过程中药物不良反应的发。与初代BTK抑制剂相，泽布替尼在靶点选择性和溶解度均进了更为特殊的优化设计，使其分结构更体、药物*性更小、安全性更佳。持久应答长期用药依旧优效安全除ASPEN研究外，一项评估强效、选择性BTK抑制剂泽布替尼于初治或既往接受过治疗的复发/难治WM患者的I/II期临床研究，也于今年ASCO上更新了其长达3年的随访数据。研究共有73例患者接受了疗效评估，结果显示，中位随访32.7个，对于24例初治或49例复发/难治WM患者，泽布替尼单药治疗客观反应率为96%，VGPR/CR率为45%，且表现为随着治疗时间的延上升。其中，治疗6个时VGPR/CR率为22%，12个时为33%，24个时为45%。此外，泽布替尼单药治疗WM的3年进展存（PFS）率为81%，总存（OS）率为85%，均显示出良好的疗效。最常的不良反应为上呼吸道感染（52%）、挫伤（33%，均为1级）和咳嗽（22%），安全性较好。本项研究随访时间达3年，随着治疗时间的延，VGPR/CR率呈现持续上升趋势，显示出泽布替尼的持久疗效和安全性。患者经由泽布替尼治疗，或可获得长期生存、延长预后、改善生活质量、迎来全新生活。未来可期期待早日获批，拓展更多适应症ASPEN研究是首个BTK抑制剂间头对头III期临床研究，虽主要终点未能取得统计学优效性的显著提升，但是泽布替尼相伊布替尼，疗效和安全性均有一定优势。统计学检验的结果可能由几个因素造成，包括CXCR4突变患者占偏低、MYD88野生型患者数据未统计内、研究设计的样本量等，相信随着研究的不断完善，泽布替尼的优势将更进一步展现。目前，新药研发与临床探索正不断更新，中国本企业也凭借着创新能在国际舞台上扮演越来越重要的。泽布替尼在血液病领域有着丰富的研究管线，此前被美国FDA批准于治疗先前少接受过次治疗的成年套细胞淋巴瘤（R/RMCL）患者，成为前唯获得FDA批准上市的、我国完全主研发的创新药，可谓打破了中国抗癌新药“只进不出”的尴尬历史。泽布替尼不断在国际舞台唱响中国之声，令人更期待早在中国获批，拓展更多适应症，惠及更多中国患者。本文转自中国医学论坛报aidu
