手部白癜风 http://baidianfeng.39.net/a_yufang/140227/4344843.html原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBL）是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的一个特殊亚型，上世纪80年代西方学者首先提出此概念，近年来对其认识越来越深入，确定这是一种独立的病种，不同于弥漫大B细胞淋巴瘤非特指型，前上纵隔肿块是其突出临床表现。国外报告其发病占NHL中2-3%，占弥漫大B细胞淋巴瘤的10%。但是我国南方例B细胞NHL中，PMBL仅占1%。30～40岁的较年轻患者多见，女性更多见，男女比例约1:2。近年来有一些性的进展，有必要重新认识该病，为临床医生的正确诊治提供参考。
视频：张伟京谈我国老年淋巴瘤的诊治
病理和预后
病理形态学镜下有大量较大淋巴肿瘤细胞浸润，可见到单核的R-S样变异细胞。纤维增生较为常见，并有较细分隔化。免疫组化显示肿瘤细胞阳性表达B细胞抗原，主要包括CD19、CD20、CD22和CD79a等；有一些转化因子的阳性表达，包括PAX5,、BOB.1、Oct-2和PU.1等；另外80%的患者Bcl-2阳性，常见CD30弱阳性表达，CD10不常见阳性，CD15和CD21阴性，sIg不表达。HLAI类和II类抗原低水平表达或缺失。
常见的染色体变化包括+9p、+12q、+Xq、-1p、-3p、-13q、-15q、-17p等。NF-κB的激活和JAK/STAT6通路的变化可能是发病的重要因素。一些肿瘤相关基因有不同的表达率，例如FIG1高表达，MAL70%，BCL%，TP53和c-MYC均20%，CDKN2A15%。基因芯片研究发现PMBL的基因表达谱更类似于经典型霍奇金淋巴瘤（cHL），而与DLBCL差别较大。通过基因学研究，目前认为胸腺B细胞发生恶变有两个主要发展方向，其一是发生原发纵膈大B细胞淋巴瘤，另一个方向是发生结节硬化型霍奇金淋巴瘤，少数情况介于两者之间，成为灰区淋巴瘤。PMBL与DLBCL相比，其PFS和OS均优于DLBCL，但是有研究显示利妥昔单抗的应用可能缩小这种差异。
表1.例PMBL病人的临床特征
临床特征
发生例数或比例
男：女
/p>
年龄：中位年龄
32岁
年龄范围
13-87岁
60岁
5%
B组症状
LDH异常
PS评分2
85%
2
15%
纵隔受累
%
腹部受累
50（12%）
大肿块
（83%）
IPI和aaIPI在PMBL的预后预测方面的作用较为有限。主要是因为该病年龄分布于30-40岁区间多见，病变通常局限于纵膈，50%的患者为IPI低评分。ZinzaniPL等根据其临床病例多因素分析认为年龄增大、男性、全身情况差、进展期、诱导化疗是影响OS的独立因素，据此其提出的三个不良预后因素为男性、全身情况差、进展期病情。其研究还显示IPI0-1分的患者预后优于IPI2的患者。英国BritishColumbia研究所的一项研究认为年龄大于40岁、血清LDH水平两倍于正常上限和全身状况评分2分是该病的主要不良预后因素。Rieger等一项例包括PMBL和DLBCL的研究显示，其主要不良预后因素是aaIPI分数1、大肿块和是否用利妥昔单抗治疗。但关于生存情况两种疾病间没有明显差异，可能和应用利妥昔单抗有关。
PMBL的一线治疗
初治PMBL患者的一线治疗原则应该是以化疗和靶向治疗为主，辅以放疗，必要时给予造血干细胞移植治疗。一线化疗方案的选择至关重要。尽管人们做了很多尝试和研究，但是到目前还没有标准方案。
一线治疗选择CHOP还是第三代化疗方案？由于人们在应用CHOP方案治疗DLBCL中获得了较为丰富的成功经验，因此也将此经验移植到PMBL中，但是结果并不理想，长期生存率约40%。所谓第三代化疗方案是指MACOP-B、VACOP-B、ProMACE/CytaBOM等化疗强度强于CHOP的方案。LazzarinoM等回顾性分析例初治PMBL，用第三代方案MACOP-B与CHOP方案进行治疗对照研究，在低危组的CR/CRu率上第三代方案均明显高于CHOP方案组，分别为83.8%和51.5%（p0.），中/高危组CR/CRu率分别为66.6%和50%（n.s.）。两组长期总生存率分别为73%和36%（p0.01）。IELSG年回顾性研究了例初治的PMBL，共例应用第三代化疗方案，包括MACOP-B(n=),VACOP-B(n=34)和ProMACECytaBOM(n=39)方案。应用CHOP方案例，另外44例应用自体造血干细胞移植治疗(ASCT)。结果显示在总生存方面以ASCT组最佳，第三代方案组其次，但生存曲线两者较为接近，均明显高于CHOP组（p0.）。上述研究显示第三代化疗方案较CHOP方案有优势。但是缺少大组病例的前瞻性对照研究结果。
利妥昔单抗应用于DLBCL获得了成功，提高了该病的远期生存率。应用于PMBL是否可以获得良好的疗效？THEODOROSP.V等年报告了例PMBL的一项回顾性研究显示，R-CHOP的5年FFP81%，EFS80%，OS89%；而对照组CHOP方案为FFP48%，EFS47%，OS69%，两组结果比较均有非常显著的统计学差异。MInT研究是一项前瞻性随机对照研究，共例患者入组，其中PMBL77例，DLBCL例。PMBL患者中化疗+利妥昔单抗组与单纯化疗组的CR/Cru率分别是80%和54%（p=0.），DLBCL患者两组分别是86.9%和71.6%（p0.），似乎利妥昔单抗对提高完全缓解率的作用PMBL强于DLBCL，但两者生存曲线比较没有统计学差异。该项研究是多中心前瞻性对照研究，遗憾的是PMBL的样本较小。总之，尽管有些研究显示含利妥昔单抗的化疗方案明显优于单纯相似化疗方案，但是仍然缺少大样本的前瞻性对照研究结果。
R-CHOP方案和第三代化疗方案疗效均优于单纯CHOP方案，但是这两者之间谁更优是我们想知道答案的问题。Savage等报告了一个回顾性研究结果，例PMBL患者分为3组，R-CHOP组18例，MACOPB/VACOPB组47例，CHOP组63例。结果显示3组5年OS分别为82%、87%和71%。R-CHOP组和MACOPB/VACOPB组之间OS没有明显差异，但是均优于CHOP方案组（p=0.）。因此，有学者应用利妥昔单抗+第三代化疗方案希望进一步提高生存率。年Zinzani等报告了45例PMBL患者的单臂回顾性研究结果。他应用MACOP-B/VACOP-Bplus利妥昔单抗+放疗（RT），CR80%5yOS80%,5yRFS88%。生存情况没有明显好于单纯第三代化疗方案，但应该进行随机分组对照研究。令人兴奋的是年NCI报告的一项前瞻性非随机对照研究，疗效好于以往任何方案。该研究应用含利妥昔单抗的R-DA-EPOCH方案治疗51例PMBL，5年EFS93%，OS97%；文中比较了Stanford大学回顾性研究的结果，同样应用R-DA-EPOCH方案治疗16例，5年EFS%，OS%；历史对照DA-EPOCH方案治疗18例，5年EFS67%，OS87%，与前瞻性研究组比较有统计学差异（p=0.和p=0.01），提示加利妥昔单抗有优势。这项研究化疗后没有做巩固放疗。但是，以往多项研究均显示第三代化疗方案化疗后或ASCT后增加受累野照射（IFRT）可以提高CR率和远期生存率。但是也有一项回顾性对照研究显示无论是R-CHOP或CHOP方案治疗后加或不加IFRT，其5年FFP和OS均无明显统计学差异。因此，关于放疗仍然需要进一步研究，特别是应用利妥昔单抗后放疗的作用尚待研究。
关于自体造血干细胞移植治疗
对于高危PMBL一线开展ASCT已经有一些研究，并取得初步疗效。Hamlin的回顾性对照研究显示ASCT组EFS优于CHOP样方案组，与NHL-15的大剂量化疗组相似（G-CSF支持），在总生存上ASCT组没有显示明显优势。Rodríguez报告71例高危患者，经过化疗后CR率为49%，PR32%，行ASCT后提高CR率到75%。CR1患者4年OS84%，PFS81%；而PR1组的4年OS49%，PFS42%，难治患者行ASCT后生存情况仍然很差。因此作者建议高危患者化疗后达CR或PR1，应考虑行一线行ASCT，难治患者预后不好，应考虑其他治疗方法。但是，目前尚缺乏大足病例的前瞻性随机随找研究结果。
小结
PMBCL是DLBCL的一个独立亚型，具有不同的临床病理特征和预后。IPI对于该病预后判断有局限性，其他预后体系值得参考。目前该病还没有标准治疗方案，单纯CHOP方案的疗效并不满意，R-CHOP可提高疗效。第三代化疗方案疗效优于CHOP方案，与R-CHOP方案相似，但后者的*副作用会小些，第三代化疗方案联合利妥昔单抗是否进一步改善生存尚需进一步研究。R-DA-EPOCH和DA-EPOCH方案的应用值得
