治白癜风的医院哪家好 http://pf.39.net/bdfyy/Cancer-ImmunityCycle生物学机制及治疗策略
2.前言
癌症免疫疗法的发展已达到癌症治疗史上的重要转折点。持久的单一疗法反应一直被广泛报道，具有几种不同药物在人类癌症提出了令人信服的论点，即癌症免疫疗法在黑色素瘤以外的多种适应症（通常被认为是具有非典型免疫原性的疾病）中活跃。
癌症的特征在于积累基因改变的数量以及正常细胞调节的丧失。这些事件会导致新抗原的表达，分化抗原或癌症睾丸抗原，包括可能导致出现与主要组织相容性类别I（MHCI）结合的肽分子。Boon和同事们研究认为这些癌症特异性肽MHCI复合物可以被CD8+T细胞识别。但是，即使发生T细胞反应，也是很少提供保护性免疫力，也不能动员它们提供治疗。
正如对小鼠癌症分析所表明那样，持续删除表达T细胞靶标的癌细胞（免疫编辑）可能使癌症得以发展以避免攻击。尽管这些，但来自人类癌症已证明能克服负面影响淋巴器官中T细胞反应的调节因子（检查点），并在肿瘤床（免疫抑制功能）可能解释许多患者的免疫保护失败，肿瘤微环境中的因素可以起到调节作用，激活现有的抗肿瘤T细胞免疫反应，充当免疫变阻器或“immunostat”。此类分子，包括PD-L1：PD-1强调免疫癌症中一系列精心调节的事件，这可能不是一个问题，而是一个整体的问题。现在的挑战是利用这种新的认识来发展新药并执行临床策略。
2.1.肿瘤免疫循环图
Genentech的两位资深肿瘤免疫学专家IraMellman和DanielChen意识到肿瘤免疫学作为一门新兴的交叉学科，正在被不断涌现的新知识和生物体的复杂性所困扰，于是决定画一张简洁又有逻辑的肿瘤免疫学全景图，让各种复杂又松散的细胞生物过程统一起来。不久之后，Genentech的艺术家根据两位科学家在餐巾纸上画的原型图设计出一幅由七个圆和箭头构成的闭环图（见图2.1）。这张图很快传播开成为研究肿瘤免疫学的思维框架。
图2.1.肿瘤免疫循环图
对于导致有效杀死癌细胞的抗肿瘤免疫应答，必须启动一系列逐步事件，并允许持续和迭代扩展。我们将这些步骤称为癌症免疫循环）。在第一步中，肿瘤发生产生的新抗原释放，并被树突细胞（DC）捕获用于处理（步骤1）。为了使这一步骤产生抗肿瘤T细胞反应，必须伴随特定免疫信号，以免诱导对肿瘤抗原的外周耐受。此类免疫原性信号可包括促炎细胞因子和由死亡肿瘤细胞或肠道微生物群释放的因子。接下来，树突状细胞向T细胞呈现MHCI和MHCII分子上捕获的抗原（步骤2），导致针对被视为外源或中央耐受不完全的癌症特异性抗原（步骤3）的效应性T细胞反应的启动和激活。在此阶段确定免疫应答的性质，其中效应性T细胞与调节性T细胞的比例的平衡是最终结果的关键。最后，激活的效应性T细胞（步骤4）传递并浸润肿瘤床（步骤5），特别是通过T细胞受体（TCR）与MHCI结合的同源抗原之间的相互作用识别并结合癌细胞（步骤6），并杀死靶癌细胞（步骤7）。杀死癌细胞释放额外的肿瘤相关抗原（再次进行步骤1），以增加后续循环中反应的广度和深度。在癌症患者中，癌症免疫循环不能达到最佳效果。可能无法检测到肿瘤抗原，DC和T细胞可能将抗原视为自身而不是外源因此产生调节性T细胞反应而不是效应反应，T细胞可能无法定植到肿瘤，可能被抑制浸润肿瘤，或（大多数重要的是）肿瘤微环境中的因子可能抑制产生的那些效应细胞
2.1.1.激活和抑制因素
这七个步骤构成一个闭环，闭环中每一步骤都有相应的激活和抑制因素，共同调节和平衡肿瘤免疫的各个步骤（见图2.2），同时整体维持这一癌症免疫循环。
图2.2.肿瘤免疫循环的激活和抑制因素
2.1.2.治疗策略
针对每一步骤的激活和抑制因素，各种可能影响肿瘤免疫周期的治疗手段都可以被映射到这张图上（见图2.3）。即使今天来看，这张肿瘤免疫治疗的蓝图依旧清晰。
图2.3.可能影响癌症免疫循环的治疗策略
2.2.生物学机制
下面将介绍肿瘤免疫周期的七个步骤中主要的细胞生物学机制
2.2.1.抗原释放
基因组突变是肿瘤免疫过程发生的驱动因素。肿瘤细胞的基因编码区变异或整合进染色体内的病*DNA会都会产生导致表达出特殊的蛋白质。这些蛋白质碎片可以被T细胞识别为“外源”肽，即所谓的“新抗原”（neoantigens）。当肿瘤细胞因各种原因死亡后，含有新抗原的蛋白质被释放到细胞间质中，等待被抗原呈递细胞（antigenpresentingcells，APCs）摄取。
2.2.2.抗原呈递
如果把免疫系统对抗病原体比作一场战争，那么巨噬细胞、树突状细胞的主要功能就是侦查兵，为指挥中心提供敌方情报。我们将这些功能的细胞称为抗原呈递细胞（AntigenPresentingCell,APC）。抗原呈递是天然免疫与后天免疫之间的桥梁。
抗原处理（antigenprocessing）是体内细胞收集抗原、将其降解为肽段的过程，而抗原呈递（antigenpresentation）是将处理过的抗原肽段展示到细胞表面，从而便于T细胞识别的过程。在人体，几乎所有的细胞（除了红细胞）表面均表达主要组织兼容复合体（MajorHisto
