北京医院看白癜风多少钱 http://m.39.net/pf/bdfyy/bjzkbdfyy/引言
胃腺癌是少数几种以感染因子为重要病因的恶性肿瘤之一[1]：
●年，主要根据流行病学证据，WHO下属的国际癌症研究机构(InternationalAgencyforResearchonCancer,IARC)将幽门螺杆菌(H.pylori)感染确认为胃腺癌的一种主要病因[2]。如果不治疗，幽门螺杆菌感染将导致终生的慢性活动性胃炎，而这是肠型和弥漫型胃腺癌的危险因素[3]。
不过，幽门螺杆菌感染相关的癌前病变是肠型胃癌的特征，但不是弥漫型胃癌的特征。弥漫型胃癌更可能存在原发性遗传学病因，幽门螺杆菌参与发病的情况很可能仅限于某些散发病例[4]。
幽门螺杆菌感染的结局因人而异，只有少数感染者最终发展为胃癌(估计年发病率约为每例感染者中3例)。全球大约有32.5亿人感染了幽门螺杆菌，而每年新发的胃癌病例约为万例。目前认为，遗传易感性、外力(主要是环境因素)，还可能包括菌株差异对幽门螺杆菌致病作用的调节，可影响感染向肿瘤或非肿瘤病变的进展。(参见“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性肿瘤的关系”)
●全球2%-16%的胃腺癌中检测到了EB病*(Epstein-Barrvirus,EBV)，近端及中部胃癌中EBV检出率更高[5-8]。有几个EBV相关基因在胃癌中表达，包括EBER-1、EBER2、EBNA1、LMP2A、BARF0和BARF1。但与幽门螺杆菌不同，这些基因在胃癌发病机制中的作用尚未明确。
许多国家的胃癌发病率已稳步下降，呈现出生队列模式。然而，近年来这一趋势被打断，取而代之的是年轻患者逐渐增多的趋势[9]。这一现象的原因尚不清楚。(参见“胃癌的流行病学”，关于‘发病率’一节)
肠型vs弥漫型—胃腺癌可分为两种不同的类型，即肠型(高分化)与弥漫型(未分化)，二者的形态学表现、流行病学、发病机制及遗传学特征均不同[10,11]。它们的形态学差异归因于细胞间黏附分子，其在肠型胃癌中保留完好，而在弥漫型胃癌中存在缺陷。肠型胃腺癌的肿瘤细胞彼此黏附，往往排列成管状或腺体状，与发生于肠道其他部位的腺癌类似，因此命名为“肠型”。而弥漫型胃癌中缺乏黏附分子，因此相互分离的肿瘤细胞生长并侵犯邻近结构，但不形成管状或腺体结构。
上述差异的分子学基础现在已经明确。E-钙黏蛋白(E-cadherin)是一种建立细胞间连接及维持上皮组织结构的关键细胞表面蛋白，其表达缺失是弥漫型胃癌中的主要致癌事件。编码E-钙黏蛋白的CDH1基因可发生双等位基因失活，其原因为种系或体细胞突变、等位基因失衡事件[如，杂合性缺失(lossofheterozygosity,LOH)]或通过CDH1启动子甲基化异常导致表观遗传学上基因转录沉默。(参见下文‘弥漫型胃癌’)
基因表达研究已经确定了两种分子学表现不同的胃癌类型：肠型(G-INT)和弥漫型(G-DIF)。这两种亚型与上述基于Lauren组织病理学分型的经典肠型和弥漫型(形态学类型)之间存在部分相关性[12]。然而，基因组分型与组织病理学分型之间的一致性只有64%。从预后分层的角度考虑，基因组分型区分这两种类型的效果似乎优于组织病理学分型。Kaplan-Meier生存曲线明确显示G-INT的预后优于G-DIF。此外，通过采用分子学分型，无需再使用“混合型”或“未分型”等术语来划分肿瘤的组织学类型。基因组变异对治疗也有一定的指导意义。G-INT肿瘤细胞可能对氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)和奥沙利铂更敏感，而G-DIF细胞似乎对顺铂更敏感。
相比之下，肠型胃癌的发病机制尚未完全明确。然而，肠型胃癌似乎遵循多步骤进展模式，通常始于幽门螺杆菌感染。
某些肿瘤同时存在呈现肠型和弥漫型表型的区域。在这些病例中，CDH1突变与E-钙黏蛋白表达缺失仅见于肿瘤的弥漫型成分，这提示E-钙黏蛋白缺失可能是使弥漫型克隆从肠型胃癌中分离出来的遗传学基础[13]。
以下章节将介绍肠型和弥漫型胃癌的组织学表现、癌前病变以及分子发病机制。
肠型胃癌肠型胃腺癌最常见于高危人群，散发病例多于遗传性病例，且与饮食、吸烟、饮酒等环境因素有关。它也是过去几十年间发病率下降最明显的胃癌类型[14,15]。在低危人群中，肠型胃腺癌的发病率与弥漫型胃腺癌更接近。(参见“胃癌的危险因素”)
幽门螺杆菌感染与癌前级联过程—肠型胃癌与幽门螺杆菌感染存在因果关联。虽然幽门螺杆菌感染通常开始于婴儿期或儿童早期，但需经历漫长的潜伏期，直到40年甚至更久之后才在临床上诊断为胃癌。在此期间经过一个漫长的癌前病变过程，表现为一系列“级联”事件，出现下列特征鲜明且序贯发生的组织病理学阶段：慢性活动性非萎缩性胃炎、多灶性萎缩性胃炎、肠上皮化生(从完全型进展为不完全型)、异型增生以及浸润癌[16,17]。
虽然从幽门螺杆菌感染到浸润癌是一个稳步进展的过程，但在此期间病变也可能会暂时退回到进展程度较低的阶段。目前尚不清楚环境危险因素如何促进或影响幽门螺杆菌诱导的胃癌的发生进展。(参见“胃癌的危险因素”)
非萎缩性胃炎—第一阶段，即非萎缩性胃炎，主要见于胃窦部，其特征是间质内存在淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润(图片1)。偶尔形成淋巴滤泡。“活动性”用于描述在慢性胃炎的背景下存在局灶性急性炎症，即间质和上皮层存在多形核中性粒细胞(polymorphonuclearneutrophils,PMNs)浸润。PMNs往往在上皮复制活跃的腺体颈部更加丰富，具体原因尚不清楚。偶尔在腺腔内可见PMNs聚集(微脓肿)。PMNs的存在与幽门螺杆菌活跃定植于胃腔内密切相关。
萎缩性胃炎—萎缩性胃炎的特征是原有的胃腺呈多灶性丢失，包括胃窦部分泌黏液的腺体及胃体部的壁细胞和主细胞。在某些患者中，活动性胃炎并不引起腺体丢失。在幽门螺杆菌相关的十二指肠消化性溃疡患者中，主要表现为非萎缩性胃窦炎。与一般人群相比，此类患者的癌症风险并未增加。该发现支持如下观点，即萎缩(腺体丢失)是癌前级联过程中的首个组织病理学病变(图片2)。(参见“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于‘其他因素的重要性’一节)
肠上皮化生—胃黏膜发生多灶性萎缩后，可能出现具有肠型表型的腺体，称为肠上皮化生。这些腺体首先出现于窦体交界处(即泌酸区)的黏膜，特别是在胃角切迹处。化生灶逐渐增大增多，向胃窦及胃体部的黏膜蔓延。萎缩和化生区域越大，癌变的风险就越高。
由于萎缩和化生的腺体取代了原有腺体，正常的胃分泌物减少，导致胃酸过少、胃蛋白酶原Ⅰ(由胃体的主细胞产生)及胃泌素17(由胃窦的G细胞产生)水平下降。这些标志物可在血清中测定，可作为胃萎缩和胃癌风险的指标[18]。(参见“胃炎和胃病的分类和诊断”，关于‘诊断’一节)
最早出现于胃黏膜的化生腺体在表型上类似于小肠腺体，可见具有刷状缘(大量微绒毛)的嗜酸性吸收细胞，夹杂有分泌黏液的杯状细胞。这是Ⅰ型肠上皮化生，也称为完全型或小肠型化生(图片3)。
更晚期病变的特征是表型改变，其表型更加类似于结肠黏膜，腺体内衬有不规则的杯状细胞(Ⅲ型，也称为不完全型或结肠型化生)(图片4)。结肠型化生常见于小(早期)胃癌。有人认为结肠型化生是异型增生的早期阶段，与Ⅰ型(小肠型)化生相比，需要更密切的内镜监测[19]。
异型增生—异型增生(也称为上皮内瘤变)是癌前病变进展中的下一步。虽然异型增生细胞具有肿瘤表型(即，细胞大、深染、核不规则)(图片5)，但其只局限于腺体结构内，没有突破基底膜。
根据细胞核及结构的异型和不规则程度，可将异型增生分为低级别与高级别。从低级别异型增生进展为浸润癌的概率为0-23%；而对于高级别异型增生该概率为60%-85%[20]。
亚洲与西方的命名—日本对高级别癌前病变的命名与西方国家有明显区别。在西方国家，胃癌是根据间质浸润来界定，而在日本，只要细胞核和结构严重异常，即使病变局限于腺体结构，也认为足以将其归为癌。另外，日本的病理学家使用“腺瘤”一词来描述西方国家称之为低级别异型增生的病变。Padova分类通过根据描述性表现将病变分为多个类别，以此尝试消除上述两种分类系统的分歧(表1)[21]。
这些差异更多在于语义，而非实质性差异。西方国家认为，对胃低级别异型增生患者适合采取密切内镜监测，只有当病变进展时才进行干预。另一方面，大多数(但不是全部)临床医生推荐对高级别异型增生患者进行手术切除或内镜下切除[22]。这是由于在某些因高级别异型增生进行切除术的患者中，可发现微浸润灶，但此类患者的比例尚不清楚。在日本，医生对大多数“腺瘤”和“早期癌”都不予以监测，而是采取内镜下切除治疗，但在西方国家则很少这样做。(参见“早期胃癌的流行病学、临床表现、诊断和分期”)
浸润癌—肉眼观，大多数肠型胃癌表现为溃疡性肿块，位于胃角切迹区及与之相邻的胃窦和胃体黏膜(图1)。某些病变的中心位于胃窦或胃体，远离窦体交界处。
位于贲门的近端胃癌与位于更远端处的胃癌在许多方面存在不同：
●从流行病学角度，尽管在过去几十年胃癌的发病率下降，但这几乎全部是因为远端胃癌。近端胃癌及胃食管连接处癌症的发病率实际上有所增加。(参见“胃癌的流行病学”，关于‘组织学类型的变化’一节)
●与远端胃癌相比，贲门癌在生物学上更具侵袭性，在分期相同的情况下，贲门癌的预后更差。贲门癌更易浸润深层胃壁，更易出现淋巴结转移及淋巴管浸润。
●有人提出，贲门癌中所见的遗传学改变更接近于食管腺癌而不是远端胃腺癌[23,24]，但研究结果并不一致[25]。
●近端胃癌与幽门螺杆菌感染的关系，以及它们与萎缩性胃炎、肠上皮化生等癌前病变的关系一直受到质疑[26-28]。
所有这些观察结果均支持：至少有一部分近端胃癌是有别于远端胃癌的另一亚型[28]。
有人提出，近端与远端胃癌表达的特定黏蛋白表型对细胞起源可能具有一定的提示意义，因而可以提示胃癌的预期生物学行为[29]。但在癌前病变过程中，黏蛋白的表达存在差异。在完全型肠上皮化生中，主要表达MUC2(肠型黏蛋白)；而在病变进程中较晚出现的不完全型肠上皮化生，除MUC2外，还表达MUC5AC(胃型黏蛋白)和结肠型黏蛋白[30]。因此，颇具争议的胃癌“细胞起源”无法根据黏蛋白表型来确定，而且胃癌细胞可能实际上起源于骨髓，这将在下文讨论。(参见下文‘骨髓来源的迁移细胞’)
组织学表现—WHO分类方案[20](表2)将肠型胃癌的组织学类型分为管状、乳头状和黏液性。罕见情况下可见腺鳞癌的组织学表现。某些肠型肿瘤并不形成管状结构，肿瘤细胞呈实性聚集。此类肿瘤被认为是实体瘤，因为多种细胞黏附使之形成片状凝聚性细胞结构，没有极性且不形成腺体。
无论具体是哪种类型，肿瘤浸润至胃壁的深度决定了原发性肿瘤的分期(T分期)。在这方面，西方国家与日本的分期系统存在明显差异。西方国家的分期系统遵循由美国癌症联合会(AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)和国际抗癌联盟(UnionforInternationalCancerControl,UICC)联合制定的TNM(tumornodemetastasis)分期系统(表3)。(参见“胃癌的临床特征、诊断及分期”，关于‘分期系统’一节)
该TNM分期系统与预后相关，局限性、区域性或晚期胃癌患者的5年生存率存在显著差异。在无新辅助治疗的情况下(图2)[31]和新辅助治疗后(图3)[32]，根据病理分期对总生存率进行分层，如图所示。(参见“浸润型胃癌的手术治疗”，关于‘预后’一节)
然而，日本的分期系统是为了达到不同的作用[33]。该分期系统可以综合指导外科治疗，它将胃内原发性肿瘤的具体位置与需切除的淋巴结的具体位置联系起来。TNM分期系统中的淋巴结(N)分期只是根据转移淋巴结的数量进行划分，与淋巴结的位置无关[32]。由于TNM分期能更准确地提示预后，因此首选使用该分期系统。
分子发病机制模型—目前有确凿证据表明，幽门螺杆菌参与启动从慢性活动性胃炎进展至萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生，最终至腺癌的过程。下列观察结果阐明了人类幽门螺杆菌感染与胃癌之间的关系(参见“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于‘胃癌’一节)：
●流行病学研究和几项meta分析表明，幽门螺杆菌血清学阳性率与胃癌发病率之间存在密切关联[34,35]。
●对胃癌或癌前病变(如萎缩性胃炎伴或不伴肠上皮化生)患者的正常胃黏膜进行组织学检查，可发现幽门螺杆菌[36,37]。
目前有研究表明，根除幽门螺杆菌可使癌前病变逆转[38,39]，但能否遏制病变向浸润性胃癌进展仍不明确。仅有一项随机试验具备足够的检验效能来证明：如果在胃发生癌前病变(如萎缩或肠上皮化生)之前进行抗幽门螺杆菌治疗，可预防发生浸润癌[40]。(参见“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于‘治疗能否降低胃癌风险？’一节)
研究人员已提出几种假说来解释幽门螺杆菌在启动胃癌中的作用，但确切机制尚未完全明确。有研究显示，癌变过程的启动与诱导型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)引起的氧化应激有关，该酶是由应对幽门螺杆菌感染的炎症细胞产生[41]。一氧化氮具有诱导突变的作用，可诱导上皮细胞的DNA异常。现已在异型增生细胞和胃癌细胞的胞浆中发现了iNOS[42]。此外，有研究发现，从胃癌高危人群中分离出的幽门螺杆菌菌株能够诱导iNOS和精胺氧化酶(spermineoxidase,SMO)过度表达，这两种酶均与DNA损伤有关，该发现支持氧化应激和硝化应激在胃癌发生过程中的作用[43]。
幽门螺杆菌菌株的祖先起源似乎也会显著影响胃癌发生率，这可能是由于不同菌株表达CagA的能力不同。(参见“幽门螺杆菌感染的病理生理和免疫应答”，关于‘菌株差异’一节)
通过多位点测序分型(multilocussequentcetyping,MLST)，现已确定了7种幽门螺杆菌原型菌株：欧洲型、北非型、西非型、南非型、亚洲型(印度、孟加拉国、泰国、马来西亚)、澳大利亚型及东亚型(进一步分为东亚、毛利和美洲印第安3个亚组)[44,45]。来源于哥伦比亚安第斯山脉的幽门螺杆菌分离株携带欧洲基因型，这很可能反映了数千年前引入的原始美洲印第安菌株与约年前引入的欧洲株之间的联系。而从太平洋沿岸居民(主要是非洲裔)体内分离出的幽门螺杆菌菌株显示出不同的祖先：约70%为非洲基因型，表明这些人体内的幽门螺杆菌是从非洲引入的，已经持续了几百年；其余30%为欧洲基因型，很可能反映了与山区居民中相似的现象。
与从欧洲裔人群中分离出的幽门螺杆菌菌株相比，从非洲裔人群中分离出的菌株引起的组织病理学病变较轻、胃黏膜细胞DNA损伤也较少[46]。这些发现可能至少部分解释了所谓的非洲人之谜，即幽门螺杆菌感染率高，但胃癌发生率非常低[47]。与从非洲裔人群中分离出的菌株相比，从安第斯山脉居民(欧洲裔)中分离出的菌株在暴露于盐(NaCl)后可表达更高水平的CagA蛋白。表达CagA的能力与一个特定基序(AATAAGATA)有关，该基序在欧洲裔人群的分离株中十分常见，但在非洲裔人群的分离株中非常少见[48]。
感染幽门螺杆菌后，推动病变沿癌前级联过程进展并最终发展为浸润癌的分子学事件基本上都是未知的。下列模型反映了当前的最新观点。
遗传学异常的序贯累积—上文介绍的多阶段癌前级联过程是一种癌症发生模型，该模型与结直肠癌(colorectalcancer,CRC)的腺瘤-癌顺序相似[49]。关于结直肠癌发生过程的“Vogelstein”模型较为明确，该模型将从腺瘤至癌的进展与序贯发生的特定分子遗传学改变和表观遗传学改变相结合。(参见“结直肠癌的分子遗传学”)
虽然有人提出，胃癌发生过程中的明确组织病理学阶段也伴有遗传学和/或表观遗传学变化的逐步累积，但尝试重现与结直肠癌发生模型相似的胃癌模型尚未成功[17,50]。文献报道，癌前/癌变级联过程中的不同阶段存在很多基因改变，但这些改变通常并不按照一定的顺序出现。某些改变发生于早期癌前病变，但在更晚期病变中却不存在。
本文并未全面汇总所有探究胃癌分子发病机制的研究，下面简要概括了癌基因、抑癌基因、生长因子/受体、细胞周期调控因子以及表观遗传学的某些异常。其中部分异常与幽门螺杆菌感染有关，而其他很多异常与幽门螺杆菌感染的关系仍不清楚。
●癌基因—在胃癌发生过程的不同阶段，有几种癌基因过度表达，但它们均未被研究一致证实出现于某一特定阶段。例如：
●研究发现K-ras突变存在于浸润癌、异型增生和肠上皮化生中，提示该突变在很早就参与胃癌的发生[51]。
●研究发现在19%的肠型胃癌和39%的弥漫型胃癌中，编码肝细胞生长因子受体的c-met癌基因表达增多，提示这种癌基因参与胃癌的发生。6.0kbc-met转录产物的表达与就诊时疾病分期更晚尤为密切相关[52]。
在体外，产生效应蛋白CagA的幽门螺杆菌强*力菌株似乎可调节c-met受体信号传导通路，这可能会影响癌变的启动和/或肿瘤的进展[53]。(参见“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于‘幽门螺杆菌菌株的差异’一节)
●抑癌基因—约50%的肠型胃癌中，一些具有抑癌基因作用的基因发生了变化，包括TP53、TP73、APC(结肠腺瘤性息肉病基因)、TFF(三叶因子家族基因)、DCC(结肠癌缺失基因)、FHIT(脆性组氨酸三联体基因)[50,54-67]。例如：
?p53基因(TP53)是一种重要的细胞周期调节因子，特别是在受损细胞必须渡过细胞周期阻滞并进行修复(修复不成功则发生凋亡)时[54]。TP53基因由于LOH或突变失活而失去表达是胃癌中最常见的遗传学改变，见于超过60%的浸润癌[50,62]。这些异常还可见于幽门螺杆菌感染相关的慢性胃炎、肠上皮化生和异型增生[54,55,59,60,68]。
尚不清楚p53与幽门螺杆菌如何相互作用。p53似乎是机体应对微环境慢性炎症应激过程中关键的调节分子[69]。此外，至少有部分数据表明胃上皮细胞中p53失活可能降低它们在应对幽门螺杆菌所致损伤时发生凋亡的能力[61]。
?TP73是与TP53有关的转录因子，同样发挥抑癌基因作用，在胃癌中可检测出该基因LOH[56]，也有报道显示在EBV相关的胃癌中，TP73通过表观遗传学机制(启动子甲基化)而失去表达[58]。在胃上皮癌细胞中，p73及其致癌异构体DeltaNp73的过表达抑制p73的转录及凋亡活性，并增加细胞内β-连环蛋白的水平，野生型p53可抑制该作用，但突变型p53并不会这样[57]。涉及β-连环蛋白的信号通路的重要性详见下文。(参见下文‘β-连环蛋白/Wnt信号’)
?肠型胃癌中APC基因突变的检出率明显高于弥漫型胃癌(33%vs13%)[70]。在幽门螺杆菌相关的异型增生和肠上皮化生中，也发现了这些突变[71]。APC突变可调节Wnt/连环蛋白信号转导通路，见下文。
?TFF蛋白是一类胃肠肽，对黏膜上皮具有保护作用。TFF1在正常情况下表达于胃十二指肠黏膜，TFF1基因敲除小鼠会发生多发性胃腺瘤和胃癌[72]。在不完全型肠上皮化生[73]和胃癌中[74]，发现了TFF1表达缺失。
?细胞周期调控分子—细胞周期蛋白E和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子1B(Cyclindependentkinaseinhibitor1B,CDKN1B，p27)是两个重要的细胞周期调控因子，参与G1/S期过渡。细胞周期蛋白E过表达在胃癌中是一个常见事件[75,76]，它可能是异型增生向恶性肿瘤转化[77]和/或发生浸润癌后肿瘤侵袭性的指标[76,78]。
CDKN1B表达降低也与浸润性胃癌预后不良有关[78,79]。此外，在感染幽门螺杆菌且敲除CDKN1B基因的小鼠中，CDKN1B表达缺失会增加胃癌易感性[80]。
●表观遗传学事件—表观遗传学改变(如基因启动子的DNA甲基化)可使某些基因的表达沉默，包括肠型胃癌中的E钙黏蛋白基因(CDH1)[50,62,81,82]。至少部分资料显示，启动子甲基化异常可能与幽门螺杆菌感染密切相关[83-86]，甲基化程度越高，发展为浸润癌的风险越大。根除幽门螺杆菌后，这些效应似乎是可逆转的[86,87]。
另一方面，甲基化异常会随着正常老化而增加，也见于慢性感染等非恶性疾病[88]。相比单发腺癌患者，甲基化异常也更常见于多发癌患者[85]。这些结果提示甲基化异常可能是肿瘤发生的先兆，在胃癌发生过程中发挥“区域癌化”作用。
研究发现，Reprimo基因高甲基化不仅见于胃肿瘤，也可见于胃癌患者的血浆中，提示或许可以通过检测血液来源的生物标记物发现“早期”胃癌[89]。(参见“早期胃癌的流行病学、临床表现、诊断和分期”)
遗传学异常的序贯累积可能最终导致胃癌的肿瘤表型。然而，肿瘤细胞的侵袭能力还可能与细胞外基质的降解有关，其有利于肿瘤细胞侵袭。尿激酶纤溶酶原激活物(urokinaseplasminogenactivator,uPAR)参与基质的降解，不仅在胃癌细胞中表达，也在肿瘤浸润前沿的巨噬细胞和肌成纤维细胞中表达[90]。因此，uPAR可能是一种有用的癌症浸润的生物标记物。
β-连环蛋白/Wnt信号—目前用遗传学异常的有序积累来解释癌症的发生正在受到质疑，即使CRC也是如此。人们越来越认识到无论是CRC还是其他癌症，肿瘤进展的特征均为肿瘤浸润前沿细胞暂时去分化(上皮-间质转化)[91]。一旦完成上述过程，浸润细胞会从间质细胞再分化为上皮细胞表型。这种去分化、浸润、再分化的动态过程不能单纯通过稳定、不可逆的遗传学改变的累积来解释，因此有人提出它受到肿瘤微环境的调节[92]。
在癌浸润前沿细胞中发现的分子异常不同于在形成管-腺体样结构的细胞中发现的分子异常，主要差异在于β-连环蛋白的表达模式不同(图片6和图片7)[93,94]。
β-连环蛋白是Wnt信号通路中的重要成分，而Wnt信号通路在胚胎发育过程中调节形态发生过程。组织形态发生过程要求细胞间黏附连接、迁移、增殖及分化等各项事件在时间上和空间上相互协调。
β-连环蛋白突变是胃癌中Wnt通路激活的常见原因[95]。β-连环蛋白/Wnt信号通路的基础如下。在正常黏膜和高分化肿瘤细胞中，β-连环蛋白与细胞膜中参与正常细胞间黏附(图片6)的蛋白复合物正常结合。这些复合物可(图片8)维持细胞间黏附以及形成管-腺体样结构所需的细胞极性。
只要Wnt信号通路处于失活状态，胞浆中的β-连环蛋白与APC/axin/conductin复合体结合，或者发生降解。在胞浆内，野生型APC基因的蛋白产物可通过介导β-连环蛋白磷酸化使其在蛋白酶体内降解，从而防止其蓄积。
当Wnt信号通路的某种成分存在激活突变(如在散发性CRC病例中存在APC突变或β-连环蛋白自身的突变(图4))时，会导致β-连环蛋白失去调控。最终结果是β-连环蛋白在胞浆内堆积、核移位以及β-连环蛋白/T细胞因子(T-cellfactor,TCF)复合体使靶基因的转录发生组成性激活。由β-连环蛋白/TCF复合体激活转录的靶基因包括刺激增殖、血管生成、肿瘤浸润及转移的基因[94,96]。(参见“结直肠癌的分子遗传学”，关于‘APC基因’一节)
因此，有人提出胃癌发生过程包含初始的去分化阶段(胃萎缩)，之后是异常再分化(肠上皮化生)，而且该过程是由幽门螺杆菌(尤其是携带CagA的菌株)感染对β-连环蛋白的效应所介导[92,97]。
下列研究结果支持这种胃癌发生模型：
●幽门螺杆菌不同菌株感染者发生胃癌的风险有很大差异。携带CagA、vacAs1及vacAm1等致病因子的菌株更易导致严重胃炎、癌前病变和胃癌[98-]。体外研究显示，仅CagA表达就足以破坏顶端连接，并可干扰维持正常上皮细胞分化的机制，包括维持细胞黏附、细胞极性和抑制细胞迁移的机制[]。(参见“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于‘幽门螺杆菌菌株的差异’一节)
●其他研究显示，CagA可诱导E-钙黏蛋白的溶蛋白性裂解，破坏E-钙黏蛋白依赖性细胞间接触[]；还可破坏E-钙黏蛋白与β-连环蛋白之间复合体的形成，导致β-连环蛋白在胞质和核内蓄积，并导致肠分化标志物的组成性转录[94,,]。
●在一个动物模型中，沙鼠感染一种可产生致癌性CagA的人类幽门螺杆菌的啮齿类动物适应性菌株，至4周时88%的沙鼠发生了胃异型增生，至8周时75%的沙鼠出现了胃腺癌[]。研究发现，感染相同的幽门螺杆菌菌株后，人类胃细胞系中存在β-连环蛋白核定位，但在感染原始非致癌性临床分离株(B)后，并不存在这种情况。
骨髓来源的迁移细胞—如胃癌癌前级联过程中所述，胃上皮细胞出现类似肠上皮的异常表型。有人推测，这些异常细胞来源于位于胃腺体峡部的胃干细胞，胃腺体峡部是正常胃黏膜内唯一发生复制的区域。
下列研究结果可能意义重大：这些异常细胞可能并非来源于胃上皮本身，而是来源于骨髓来源的细胞(bonemarrowderivedcell,BMDC)，当存在幽门螺杆菌时，这些细胞被引导至胃黏膜并分化为胃上皮细胞[]。一系列设计精良的实验发现，在接受致死剂量照射的C57BL/6小鼠中，慢性猫螺杆菌(H.felis)感染诱导BMDC在胃内发生再群体化。
虽然这些研究结果有待独立验证，但它们与一种推测的胃癌发生模型非常相符，该模型整合了Wnt信号通路和可转化为胃上皮的骨髓来源干细胞(称为“迁移性癌干细胞”)[91,-]。
弥漫型胃癌与肠型胃癌一样，弥漫型胃癌也可由幽门螺杆菌感染诱发。然而，这两种类型之间也存在明显差异。幽门螺杆菌相关浸润性肠型胃癌的特征是存在一系列明确的癌前病变阶段，而在弥漫型胃癌中则不存在。从流行病学的角度来看，在大多数国家，弥漫型和肠型胃癌的发病率均在下降，但肠型胃癌下降得更明显。肠型胃癌在男性中也更常见，且预后略好于弥漫性胃癌。
弥漫型胃癌的转移率高，其特点是进展迅速、预后比肠型胃癌更差[,]。弥漫型胃癌还更易侵犯胃壁，有时蔓延至食管下段或十二指肠。偶尔，肿瘤广泛浸润大面积胃壁甚至是整个胃，导致胃僵硬增厚，称为“皮革胃”(影像1)。
在组织学上，可见相互分离的肿瘤细胞侵犯周围组织，无腺体形成。当细胞内存在大量黏蛋白时，可将核挤向一侧，形成所谓的“印戒细胞癌”。长期以来人们一直认为，与其他类型的胃癌相比，印戒细胞癌这种组织学类型是预后更差的独立预测因素[,]。然而，近期的研究开始质疑该观点[-]。一些研究表明，印戒细胞癌与就诊时疾病分期更晚有关，但在校正分期后发现，印戒细胞癌并不意味着预后更差[,,]。
分子发病机制—肠型胃癌的分子发病机制非常复杂且尚未完全明确，与之不同，弥漫型胃癌存在显著的分子学异常，即缺乏细胞间黏附。在大多数病例中，这是由于细胞黏附蛋白E-钙黏蛋白的表达缺失。E-钙黏蛋白基因(CDH1)编码一种跨膜的同源二聚体细胞黏附蛋白。其胞质尾区与连环蛋白结合，类似于细胞间黏附复合体[]。(参见上文‘β-连环蛋白/Wnt信号’)
CDH1基因位于染色体16q22.1，该基因的种系截短突变最早发现于新西兰3个易患弥漫型胃癌的毛利人家族[]，随后在全球很多其他家系中均发现了种系突变[]。这些突变并不集中于某个热点，而是均匀分布在该基因的几个不同外显子中。导致E-钙黏蛋白基因的第二个等位基因失活的诱因及分子机制似乎多种多样，包括启动子高甲基化、突变和LOH[,]。
CDH1基因种系突变的人类孟德尔遗传(MendelianInheritanceinMan,MIM)编号为，目前也对MIM#胃癌中的其他基因突变进行了一些有用探讨。MIM人类基因及遗传病数据库可通过美国国家生物技术信息中心的网站(
