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建立免疫健全小鼠Panc02胰腺癌皮下种植瘤模型。利用该模型观察吉西他滨化疗对免疫健全小鼠胰腺癌的作用以及对全身及肿瘤局部免疫环境的影响。方法利用C57BL/6J小鼠同源Panc02胰腺癌细胞建立皮下种植瘤模型。待肿瘤生长至75~mm3时,将荷瘤小鼠分为化疗组和对照组。化疗组利用吉西他滨50mg/kg腹腔内注射化疗,每周2次,共4周。绘制肿瘤生长曲线,最终称量荷瘤小鼠体质量、肿瘤重量及脾脏重量。流式细胞计数检测外周血与肿瘤组织中10个免疫细胞群的变化。实时荧光定量反转录-聚合酶链反应检测荷瘤小鼠脾脏及肿瘤组织中7种细胞因子水平。免疫组织化学法及Westernblot检测CD34及淋巴管内皮透明质酸受体-1(LYVE-1)蛋白表达,并计数肿瘤组织中微血管密度(MVD)及淋巴管密度(LVD)。结果化疗组肿瘤体积明显小于对照组,在各个时间点比较差异有统计学意义(Plt;0.05)。化疗组荷瘤小鼠体质量明显小于对照组[(21.00±1.88)g比(28.36±1.06)g,Plt;0.01]。化疗组终末肿瘤重量明显小于对照组[(.67±.92)mg比(.00±.73)mg,Plt;0.01]。化疗组与对照组脾脏重量比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)。化疗后外周血中CD11c+树突状细胞增多[(22.93±2.26)%比(16.53±2.68)%,Plt;0.05],CD11b+Gr-1+髓系来源抑制细胞(MDSC)减少[(3.00±0.10)%比(7.03±0.32)%,Plt;0.01]。化疗后肿瘤组织中CD3+T淋巴细胞[(10.70±1.21)%比(21.10±3.54)%,Plt;0.01]及MDSC[(5.10±2.11)%比(10.50±0.72)%,Plt;0.05]减少,而树突状细胞[(17.13±3.21)%比(10.43±1.60)%,Plt;0.05]、CD19+B细胞[(17.13±2.68)%比(7.90±1.87)%,Plt;0.01]、Gr-1+粒细胞[(79.50±5.86)%比(46.00±3.75)%,Plt;0.01]、CD3+NK1.1+自然杀伤T细胞(NKT)[(9.77±1.56)%比(4.90±1.81)%,Plt;0.05]增多。化疗后脾脏中白细胞介素-4(IL-4)表达升高(Plt;0.05),而肿瘤坏死因子-α(TNF-α,Plt;0.05)及IL-2(Plt;0.01)表达下降。化疗后肿瘤组织中IL-4及转化生长因子(TGF)-β表达升高(Plt;0.05),而IL-6、干扰素(IFN)-γ、TNF-α及IL-2表达均下降(Plt;0.05或Plt;0.01)。化疗后肿瘤组织中MDSC效应产物精氨酸酶-1(Arginase-1)明显下降(Plt;0.05)。化疗后肿瘤组织中MVD(18.47±2.61比30.40±3.92,Plt;0.05)及LVD(6.66±2.77比16.27±2.02,Plt;0.01)均下降。结论吉西他滨可以抑制小鼠Panc02胰腺癌生长以及肿瘤组织中淋巴管及血管的生成,但也诱导产生了肿瘤局部和全身的免疫抑制效应,以肿瘤局部免疫抑制作用尤为明显。化疗诱导产生的免疫抑制效应以及肿瘤血管生成减少导致的肿瘤组织中血药浓度下降,可能是影响胰腺癌疗效的重要原因,有望成为提高胰腺癌化疗效果的重要靶点。

目的探讨胶质细胞源神经营养因子(GDNF)在胰腺癌神经侵袭中的作用及其机制。方法建立能够模拟胰腺癌细胞沿神经轴突浸润动态过程的体外实验模型——背根神经节细胞(DRG)与Capan-2人胰腺癌细胞株共同培养,并采用显微镜观察、侵袭速率计算、Westernblot等方法,探讨胰腺癌细胞神经侵袭的动态过程、GDNF的作用机制以及阻断治疗的效果。结果胰腺癌细胞、DRG共同培养可促进背根神经节神经突的生长;背根神经节对于胰腺癌细胞具有化学趋化作用,这种作用能够被GDNF抗体和丝裂原活化蛋白激酶通道(MAPK)阻断剂PD部分阻断;GDNF40μg/L组磷酸化细胞外信号调节激酶(p-ERK)的表达为0.09±0.01、1.85±0.11、1.92±0.06、1.87±0.15,其他3组与0min组比较差异均有统计学意义(Plt;0.05),细胞外信号调节激酶(ERK)的表达分别为1.53±0.04、1.53±0.11、1.51±0.09、1.49±0.12,各组之间差异无统计学意义(Pgt;0.05);μg/L组p-ERK的表达为0.11±0.13、1.97±0.15、1.89±0.04、1.82±0.13,其他3组与0min组比较差异均有统计学意义(Plt;0.05),ERK的表达分别为1.76±0.14、1.76±0.16、1.87±0.06、1.79±0.11,各组之间差异无统计学意义(Pgt;0.05)。GDNF可上调ERK磷酸化产物p-ERK的表达水平(Plt;0.05),而对于ERK的表达则无明显影响(Pgt;0.05)。结论GDNF具有促胰腺癌细胞增殖分化和化学趋化作用,其作用介导过程有细胞外信号控制激酶Ras-Raf-分裂原活化抑制剂(MEK)-ERK途径的参与。