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刘绍严教授
王健，刘绍严.预防性颈侧区淋巴结清扫在甲状腺髓样癌治疗中价值及争议[J].中国实用外科杂志,,40(9):-.
预防性颈侧区淋巴结清扫在甲状腺
髓样癌治疗中价值及争议
王健，刘绍严
中国实用外科杂志,,40(9):-
摘要
甲状腺髓样癌相比于分化型甲状腺癌有易复发的特点，部分病人往往需要多次颈部淋巴结清扫手术，且常常无法达到降钙素降至正常的治疗目标。目前，有部分学者主张更积极的外科手术治疗，如进行范围更广的颈部淋巴结清扫或预防性清扫，以提高术后生化治愈率。而另外一些学者则认为积极的颈部淋巴结清扫虽然能带来生化治愈，但是并不能提高总体存活率，反而可能会造成病人生活质量下降。
基金项目：中国医学科学院医学与健康科技创新工程（No.-I2M-1-）
作者单位：国家癌症中心中国医学科学院北医院头颈外科，北京
通信作者：刘绍严，E-mail：shaoyanliu.bj
.net甲状腺髓样癌（medullarythyroidcancer，MTC）是源于甲状腺滤泡旁细胞或C细胞的神经内分泌肿瘤，占甲状腺癌的1%～2%［1］。甲状腺髓样癌的预后要差于分化型甲状腺癌。诊断时的年龄和疾病分期对预后有重要影响［1］：与诊断年龄＞40岁的病人相比，诊断年龄≤40岁者的5年和10年无病存活率更高（分别为95%vs.65%和75%vs.50%）。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期MTC病人的10年总存活率分别为%、93%、71%和21%。
MTC的术前生化评估包括血清降钙素、癌胚抗原（CEA）、血钙和多发性内分泌肿瘤2型（MEN2）中其他共存肿瘤的生化评估（特别是嗜铬细胞瘤）。评估是否存在区域性病变和远处转移灶需要进行颈部、胸部和上腹部影像学检查。所有新诊断的MTC的病人均须进行RET基因生殖系突变分析。
1目前的手术治疗共识手术治疗是目前散发性或家族性甲状腺髓样癌治疗的主要方式。对于MTC病人的初始治疗，推荐进行甲状腺全切除术，而不是单侧甲状腺腺叶切除术。而中央区淋巴结和颈侧区淋巴结的治疗方式，和分化型甲状腺癌还是有较多的不同之处。甲状腺髓样癌通常会转移到颈中央区淋巴结，双侧预防性中央区淋巴结清扫是大多数病人的首选初始疗法［1］。一项研究通过例初治甲状腺髓样癌发现，散发性病例（n=54）和遗传性病例（n=47）的中央区淋巴结转移发生率都为50%左右［2］。术前基线降钙素的水平和中央区淋巴结转移概率相关，研究发现术前降钙素水平＜20ng/L时，颈中央区淋巴结的转移概率非常低［3］。因此，对于初治的甲状腺髓样癌病人，如果术前评估提示血清降钙素水平非常低，同时术前影像学（颈部B超或者颈部增强CT）提示为cN0的病人，可以不进行预防性中央区淋巴结清扫。多项回顾性病例研究发现，甲状腺全切术+颈部中央区淋巴结清扫后的复发率和再手术率明显降低。因此，除以上情况外，均推荐对初治病人行预防性（cN0）或治疗性（cN1a）中央区淋巴结清扫。2颈侧区淋巴结处理的争议对于术前影像学评估为cN1b的病人，应行治疗性颈侧区淋巴结清扫，这一点是目前治疗指南的共识。但是对于术前影像学评估为颈侧区cN0的病人，是否需要进行预防性颈侧区淋巴结清扫仍然存在争议。
其中，主要争议点有：（1）甲状腺髓样癌的颈侧区隐匿性转移发生率较高，多数病人可能需要二次甚至多次的颈侧区清扫，且再次手术后达到生化治愈的比例较低，因此部分学者建议行预防性清扫，以降低再次手术率。（2）甲状腺髓样癌的预防性颈侧区淋巴结清扫可以有效降低术后的降钙素水平，但是目前的研究并没有证明降钙素水平的降低和病人总体生存的改善有显著相关性。（3）目前尚没有有效的手段在术前明确侧颈淋巴结转移状态，术前基线降钙素水平并不一定是颈侧区淋巴结转移的独立危险因素。（4）颈侧区淋巴结清扫并发症和手术医师的手术量以及手术经验有很大关系，对某些病期较早的病人，颈侧区淋巴结清扫并不能给病人带来生存获益，反而可能会导致病人生活质量下降。
美国甲状腺协会（ATA）指南委员会尚未就这个问题达成共识，但推荐“可根据血清降钙素水平考虑”预防性颈侧淋巴结清扫［1］。是否行淋巴结清扫主要的术前评估依据是术前颈部超声和术前基线降钙素水平。
对于术前颈部超声评估为cN0的病人，一些ATA委员会成员并不推荐常规行预防性颈侧淋巴结清扫。而其他成员建议参考降钙素水平来决定是否进行预防性颈淋巴结清扫以及清扫的范围：推荐降钙素水平＞20ng/L的病人行同侧中央区和同侧颈侧预防性淋巴结清扫，推荐降钙素水平＞ng/L的病人还要行健侧的颈侧区预防性清扫［1］。同时对于术前或术中证实提示中央区有淋巴结转移的病人，可考虑行同侧颈侧区预防性清扫。
3颈侧区淋巴结处理的循证证据在20世纪80~90年代发表的文献中，常出现对甲状腺切除术后降钙素水平升高的病人进行了多次颈部清扫术的报道［4］。在此期间的文献中，颈侧区淋巴结清扫的指征是明显的颈侧区淋巴结转移或病理学或临床上明显的中央区转移［5］。对于这些病人，即使通过反复颈部淋巴结清扫也很难实现生化治愈。另一项研究显示，在中央区淋巴结受累数量为0、1~3和＞3枚的病人中，同侧颈侧淋巴结受累的发生率分别为10%、77%和98%；在中央区淋巴结受累数量分别为0、1~9和＞9枚的病人中，对侧颈侧淋巴结受累的发生率分别为4.9%、38%和77%［6］。因此，对于中央区淋巴结转移的病人，颈侧区cN0的“隐匿性”淋巴结转移发生率还是比较高的，而这种转移高发生率常常会带来较高的术后复发率和再次手术率，以及较低的生化治愈率。对于术前基线降钙素水平≤0ng/L的病人，常规进行预防性颈淋巴结清扫可使至少一半的病人获得生化治愈（降钙素水平＜10ng/L）［3］。生化治愈病人的10年存活率为98%，复发率为3%～4%，因此，预防性颈侧淋巴结清扫的支持者认为，只要是由经验丰富的外科医生进行，常规预防性颈侧区淋巴结清扫的益处就会超过额外风险和并发症［7］。
而反对者不建议行预防性颈旁淋巴结清扫，他们认为尽管预防性淋巴结清扫可提供更好的局部控制、较低的复发率和更高的生化治愈率，但这种方法不能改善总体存活率。另一个原因是，对于颈侧区淋巴结复发的病人可通过二次手术进行清扫，且不会增加总体病死率［8］。即使初始治疗后仅获得不完全生化缓解（术后降钙素水平异常但没有结构性疾病），病人的长期存活率也非常高，随访10年的总存活率为90%～%［7］。因此，在更积极地预防性清扫淋巴结后，结果极好的原因更有可能是生化指标的好转，而非最终治疗作用。此外，常规进行预防性颈侧区淋巴结清扫可能会导致其他问题，尤其是实施此类手术的医生大多都经验有限，可能会引起乳糜漏、副神经损伤以及颈部运动障碍等并发症，影响病人的长期生活质量。
4影响颈侧区淋巴结转移的危险因素目前尚没有更精确的术前评估来评价是否存在颈侧区淋巴结转移。多数研究者想通过术前评估来预测病人出现颈侧区淋巴结转移的概率。一项纳入较多病人的回顾性研究（例病人，99例遗传性MTC和例散发性MTC）的单因素分析显示，术前降钙素和癌胚抗原水平、肿瘤直径（T）＞4cm、男性、临床和病理淋巴结转移（N1）、远处转移（M1）、甲状腺包膜外侵犯和术后生化指标水平是预后的危险因素，但是在多因素分析中仅发现甲状腺包膜外侵犯是肿瘤复发的独立危险因素，并且包膜外侵犯、肿瘤直径＞4cm和远处转移是肿瘤特异存活率的独立危险因素［9］。其他一些研究也对甲状腺髓样癌的颈侧区淋巴结转移的危险因素进行了研究，虽然样本量比较小，但是还是得出肿瘤直径＞1cm、肿瘤多灶性和甲状腺包膜外侵犯的病人，颈部淋巴结转移的发生率明显升高。甲状腺包膜浸润是中央区淋巴结转移和侧颈淋巴结转移的独立预测因素。而术前血清癌胚抗原浓度并不是颈侧区淋巴结转移的独立危险因素［10-11］。
目前ATA指南推荐可以根据病人术前基线降钙素水平的高低来决定是否行预防性的颈侧区淋巴结清扫。对于降钙素水平是否可作为颈侧区淋巴结转移的危险因素，有一项基于人群的回顾性队列研究（94例髓样癌病人）发现，降钙素水平≤ng/L、＞~ng/L和＞ng/L的3组病人出现颈侧区转移淋巴结的比率分别为16％，50％和71％。但是降钙素水平＞ng/L的病人中有19％的病人是侧颈淋巴结阴性的，而降钙素水平≤ng/L的病人中有17%的病人侧颈淋巴结是有转移的，同时在多因素分析中发现与侧颈部转移性淋巴结有关的独立危险因素是甲状腺包膜外侵犯（P=0.）和术后没有生化治愈（P=0.），而和术前基线降钙素水平无关。因此，术前基线降钙素水平并不能预测甲状腺髓样癌病人是否需要进行预防性外侧淋巴结清扫［12］。
因此，目前的研究对血清生化指标是否能作为指导预防性颈侧区淋巴结清扫的依据还存在诸多的争议。
5需要更多的循证医学证据近期的一项针对预防性淋巴结清扫在MTC治疗中作用的系统综述给该争议点提供了更权威的循证证据。该系统评价通过分析了18篇文献中的例MTC病人资料，结果再次证实了行中央区淋巴结清扫可以提高生化治愈率（P=0.）并降低局部复发率（P=0.），而同侧侧颈淋巴结清扫的比率则与髓样癌总病死率显著负相关（P=0.）。因此，研究者认为对符合清扫条件的病人应进行预防性颈侧区淋巴结清扫［13］。
目前尚无前瞻性随机研究对髓样癌是否应该行预防性颈侧区淋巴结清扫这一具有争议的问题给出强有力的答案，期待后续能有较大规模的随机对照研究来回答这一问题。
参考文献
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