近年来，用于晚期肝癌治疗的靶向药物和免疫检查点抑制剂的研发取得了很大的进展，晚期肝癌的治疗方案选择日益丰富，但靶向药物和免疫治疗单药的疗效仍然有限。因此，不同治疗手段的联合应用已成为肝癌治疗的主流探索方向，以期进一步提升疗效。本期将分享一例伴有双肺、纵膈淋巴结转移的晚期肝癌患者，经靶向治疗联合化疗无效，应用免疫治疗联合化疗后达到PR的病例。
许迪魁
医院血液肿瘤科主治医师
中华中医药学会血液病分会第二届委员会青年委员
山东省医师协会血液医师分会第二届委员会委员
烟台市中医药学会肿瘤专业委员会委员
基本情况
一般资料：男，50岁。
主诉：查体发现AFP升高3天。
现病史：患者于年12月4日查体发现AFP高达ng/mL，当时无恶心、呕吐，无腹胀、腹痛，无食欲不振，无腹泻等症状，后于年12月7日就诊于我科。
既往史：“慢性乙型病*性肝炎”病史6年，服用“阿德福韦酯”治疗；否认其他慢性病史。
ECOGPS评分：0-1分。
胸腹部CT平扫示（-12-07）：1.双肺多发结节灶、纵隔肿大淋巴结，首先考虑恶性；2.肝内低密度灶，建议进一步检查。
肝胆脾MRI平扫示（-12-08）：1.符合肝癌MRI表现；2.符合肝硬化并门脉高压并脾大并腹水MRI表现；3.符合双侧肺内转移瘤MRI表现。
中医诊断：肝癌病痰瘀互结证；
西医诊断：1.原发性肝癌，IIIb期，伴双肺和纵膈淋巴结转移，肝功能Child-PughA级，ECOGPS评分0-1分；2.慢性乙型病*性肝炎，肝炎后肝硬化；3.腹腔积液；4.脾大。
图1：年12月8日，治疗前肝胆脾MRI平扫
图2：年12月7日，治疗前腹部CT平扫（A）和胸部CT平扫（B、C、D）
治疗经过01第一阶段：靶向+化疗
患者于年12月9日起不规律服用“索拉非尼”靶向治疗，同时予以“奥沙利铂+替吉奥”治疗，1周期后出现III度血小板减低、I度白细胞减少，后更换“卡培他滨”化疗1周期后，观察患者状态尚可，遂再予以“奥沙利铂+卡培他滨”化疗1周期。
患者经靶向联合化疗治疗后，多次复查提示病情未得到有效控制，AFP仍为ng/ml，CA19-9从治疗前的30.14U/ml上升至40.68U/ml，影像学检查示肝脏及肺部病灶较前无明显改善。
图3：年1月28日，靶向联合化疗后腹部CT平扫（A）和胸部CT平扫（B、C、D）
02第二阶段：免疫+化疗
患者于年2月24日在外院自行使用PD-1单抗治疗，具体药物不详，为求进一步规范诊治，经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年3月18日起于我院使用“替雷利珠单抗+卡培他滨”治疗。
（1）外院PD-1单抗治疗1周期：
AFP：ng/mL；CA19-9：55.72U/ml。
图4：年3月17日，外院PD-1单抗治疗后腹部CT平扫（A）和胸部CT平扫（B、C、D）
（2）替雷利珠单抗+化疗2周期：
AFP：44.73ng/mL；CA19-9：35.2U/ml；疗效评价：PR。
图5：年5月1日，免疫联合化疗2周期后腹部CT平扫（A）和胸部CT平扫（B、C、D）
03第三阶段：免疫单药维持治疗
（1）替雷利珠单抗单药治疗1周期：
AFP：5.82ng/mL；CA19-9：21.9U/ml；疗效评价：PR。
图6：年6月14日，免疫单药维持治疗1周期后腹部CT平扫（A）和胸部CT平扫（B、C、D）
病例总结
本例患者来诊时，AFP高达ng/mL，CA19-9为30.14U/ml，确诊为晚期肝癌患者，IIIb期，伴双肺及纵膈淋巴结转移，有慢性乙肝病*性肝炎和肝炎后肝硬化，考虑先予以靶向联合化疗治疗，治疗方案为“索拉非尼+奥沙利铂+替吉奥”。但患者用药1周期时即出现III度血小板减低、I度白细胞减少，患者无法耐受。之后更换化疗药物为“卡培他滨”，并先后予以“索拉非尼+卡培他滨”和“索拉非尼+奥沙利铂+卡培他滨”各治疗1周期，患者的AFP值仍高达ng/mL，CA19-9上升至40.68U/ml，影像学检查示疾病无缓解，且患者口服“索拉非尼”不规律，用药依从性也不好。
患者于其他途径得知PD-1单抗或可有效控制病情，遂于外院自行使用PD-1单抗治疗周期，具体药物不详。用药后复查提示AFP值仍高达ng/mL，CA19-9再次上升至55.72U/ml，但影像学显示肝脏靶病灶和双肺及纵隔转移灶较前略有好转。为进一步予以患者规范治疗，考虑予以患者免疫联合化疗，经患者充分知情同意后，治疗方案为“替雷利珠单抗+卡培他滨”。
患者自使用替雷利珠单抗联合化疗治疗1个周期后，AFP首次下降至.9ng/mL，CA19-9也下降至35.2U/ml。联合治疗2个周期后，AFP进一步降至44.73ng/mL，影像学检查提示肝脏靶病灶和双肺及纵隔转移灶缩小、减少，疗效评价达到PR。联合治疗3个周期后，AFP降至正常水平（5.82ng/mL），之后给予替雷利珠单抗单药维持治疗，AFP与CA19-9等指标维持在正常水平，疗效评价维持PR。治疗过程中患者出现甲状腺功能减退、Ⅱ度血小板减少、Ⅰ度白细胞减少，考虑与免疫治疗相关性较小，总体安全性良好。
专家点评
谢文杰
医院血液肿瘤科主任
中国医师协会微创介入专业委员会委员
中国抗癌协会微创治疗专业委员会粒子治疗分会委员
山东省医师协会重症医学医师分会委员
山东省医师协会血液医师分会委员
山东省中医药学会肿瘤专业委员会委员
山东省医学会会微创介入专业委员会委员
山东省医学影像学研究会第一局微创诊疗专业委员会委员
山东省中医药学会活血化瘀专业委员会委员
山东省防痨协会微创诊疗专业委员会委员
烟台市抗癌协会理事
烟台市医学会介入治疗学会委员
烟台市中医药学会肿瘤专业委员会副主任委员
肝癌具有起病隐匿、进展快、复发早和预后差等临床特点，临床上发现时大部分已至晚期，本例患者同样如此——在来诊时，患者的AFP已高达ng/ml，且影像学检查显示肝内病灶较大，双肺转移灶散在多发，肝癌已至晚期（IIIb期），肝功能Child-PughA级。依据《CSCO原发性肝癌诊疗指南（）》[1]，肝功能Child-PughA级者，索拉非尼等靶向药物和奥沙利铂为主的系统化疗为I级专家推荐。
但是，靶向治疗作为晚期肝癌一线治疗用药始终不能满足临床治疗需求，需联合其他局部或系统治疗方法才能更好地提高晚期肝癌患者的疗效。本例患者已发生远处转移，经综合考虑后，予以“索拉非尼+奥沙利铂+替吉奥”联合治疗，但用药1周期时就出现了III度血小板减低等不可耐受的副作用，且病情也没有得到平稳控制。此后虽然进行了化疗药物上的调整，但患者的AFP值始终未降，CA19-9反而上升，影像学检查示肝脏靶病灶和双肺及纵隔转移灶均无明显缓解。此外，患者由于个人原因未规律服用索拉非尼，用药依从性较差，亟需更有效的治疗方法。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的相关研究层出不穷，其中PD-1单抗是当下最火爆的研究热点。在PD-1单抗单药治疗方面，继CheckMate-[2]和KEYNOTE-[3]研究奠定了PD-1单抗在肝癌二线治疗中的地位后，KEYNOTE-[4]研究针对治疗后进展的肝癌患者进行了研究，但主要研究终点差异未达到预期。CheckMate-[5]研究也向肝癌一线治疗的地位发起冲击，虽然其客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）均优于索拉非尼，但OS未得到显著统计学意义。PD-1单抗单药治疗晚期肝癌的ORR为10%~20%[2-9]，疗效仍旧有所局限。
研究发现，肝癌局部免疫耐受微环境的存在阻碍了当前免疫治疗效果的发挥，免疫检查点抑制剂等治疗肝癌的客观缓解率不高、缓解时间也有限。通过与目前所应用的、具有直接杀伤肿瘤作用的治疗措施联合，则有助于改善肝癌免疫微环境，增加肿瘤抗原的免疫原性。而化疗药物恰好可通过多种机制诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，可能与PD-1单抗具有协同抗肿瘤效果[10]。因此，PD-1/PD-L1单抗与化疗联合治疗或可使肿瘤患者得到更高的ORR和更久的PFS[11-13]。
基于上述理论与研究，本例患者的治疗方案调整为免疫联合化疗治疗。在当下可及的PD-1单抗中，替雷利珠单抗是目前唯一对Fc段进行了特殊改造的药物——不与FcγR结合，不诱导ADCP效应，还可在肿瘤中巨噬细胞数量较多的情况下发挥更优的T细胞激活效应。因此，替雷利珠单抗在巨噬细胞含量丰富的肝脏中或能发挥更好的肿瘤细胞清除作用。此外，替雷利珠单抗与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，与PD-1亲和力更高，能够更彻底、持续地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率[14,15]。
在疗效和安全性方面，一项替雷利珠单抗治疗晚期HCC的国际多中心临床研究（RATIONALE）[16]显示，替雷利珠单抗单药二线治疗经治晚期肝癌患者的ORR高达18.8%，DOR达到15.7个月，处于同类药物领先水平。一项针对经治中国晚期HCC的国内多中心研究（RATIONALE）也显示，替雷利珠单抗治疗中国晚期HCC，ORR高达17%[17]。此外，在今年中国临床肿瘤学会年会（CSCO）上，一项真实世界研究的CLCS亚组分析显示[18]，替雷利珠单抗单药一线治疗晚期HCC患者ORR为18.2%，二线治疗晚期HCC患者ORR为20.8%，整体人群ORR达到17%，疗效比肩国际领先水平，且安全性良好。值得一提的是，RATIONALE和两项研究中分别纳入了92%和94.5的HBV/HCV感染患者，真实世界研究中也有85.04%的受试者存在肝炎病*感染史，更符合我国国情。
经过临床综合考量后，予以患者“替雷利珠单抗联合卡培他滨”治疗，在第1个周期时AFP和CA19-9等肿瘤标志物就开始出现明显下降。治疗2周期后，患者的肝脏靶病灶和双肺及纵隔转移灶明显缩小、数目减少，疗效评价达到PR。患者在治疗3个周期后肿瘤标志物降至正常，且疗效维持PR，因此开始予以替雷利珠单抗单药维持治疗，至今病情平稳，病灶进一步缩小、减少，且在整个治疗过程中未出现严重免疫相关不良反应。
本例患者在免疫联合治疗中的获益是明确的，但是免疫治疗的使用时机仍然值得探讨，如若尽早开始使用免疫联合治疗方案，是否能够为患者带来更多的获益和更少的痛苦，也有待临床经验和研究的进一步积累及论证。但不可否认的是，肝癌的免疫治疗，特别是PD-1单抗的临床应用，有望成为不能手术切除或不适合局部治疗晚期肝癌患者的一线治疗，从而进一步改善肝癌患者预后。肝癌存在的免疫抑制微环境限制了现有免疫治疗效果的发挥，因此调控肝癌免疫抑制微环境、提高肝癌免疫治疗效果将是今后重要的研究方向，免疫治疗或将迎来精准、联合、多样化的时代。（病例专家：许迪魁，点评专家：谢文杰）
参考文献
[1]中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南.
[2]El-KhoueiryAB,SangroB,YauT,etal.Nivolumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(CheckMate):anopen-label,non-
