Pembrolizumab是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体，能够增强抗肿瘤免疫活性。Keynote-研究表明，Pembrolizumab在晚期非小细胞肺癌患者中具有抗肿瘤活性。且可以根据程序性死亡配体1（PD-L1）作为标志物，选择最有可能从pembrolizumab中受益的患者。
5项随机临床试验显示Pembrolizumab对非小细胞肺癌具有显著的疗效（全球和中国唯一获得晚期NSCLC一线三个适应症和单药适应症的PD-1抑制剂）：
二线治疗：PD-L1≥1%(Keynote-)，单药治疗；
一线治疗：PD-L1≥50%(Keynote-andKeynote-)，单药治疗；NCCN指南唯一I类优先推荐（年V2版）
一线治疗：无论PD-L1表达(Keynote-andKeynote-)水平如何，联合含铂化疗治疗非鳞和鳞癌NSCLC。NCCN指南唯一I类优先推荐（年V2版）
帕博利珠单抗获得FDA批准的肺癌适应证一览
未来的挑战：确定帕博利珠单抗在辅助、新辅助、局部晚期疾病或癌基因突变患者中的地位，并与放射治疗或其他生物制剂相结合。
近年来，晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局有所改善，这要归功于针对致癌基因和非致癌基因的新型有效药物的出现。晚期NSCLC治疗的主要进展：认识到组织学对于一线化疗的重要性，对具有鳞和非鳞组织学特征的野生型患者采用不同的治疗方案。特别是在非鳞细胞学野生型NSCLC患者中，包括培美曲塞或贝伐单抗联合铂类药物已成为标准的治疗方案。培美曲塞维持治疗，进一步为部分患者提供了机会；EGFR，ALK，ROS1抑制剂在具有EGFR突变，ALK或ROS1重排的患者中的疗效也已得到证实；凭借其创新的作用机制和良好的安全性，免疫治疗药物的开发似乎为肺癌治疗开辟了新纪元。
研究最深入的免疫检查点途径之一是PD-1，这是一种细胞表面受体，最初在体外研究细胞凋亡期间的T细胞鼠群中发现。最初的临床前研究表明，正常鼠淋巴组织，如胸腺，脾脏，淋巴结和骨髓存在少量的PD-1表达细胞。但是，通过体内抗CD3单克隆抗体治疗，胸腺细胞以及脾脏和淋巴结中的T细胞中出现了大量的PD-1亚群。此外，在体外刺激下，PD-1抗原在胸腺细胞和脾脏T细胞的不同亚群中被诱导高表达，导致T细胞活化和细胞死亡。这些数据提示PD-1抗原可能在淋巴细胞克隆性选择和经典的细胞程序性死亡中发挥作用。活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞、T调节细胞和自然杀伤细胞表面均有PD-1受体表达。该受体与其B7家族配体PD-L1/B7-H1或PD-L2/B7-DC结合，表达在癌细胞和抗原提呈细胞上，可抑制T细胞的增殖和免疫应答。PD-1/PD-L1信号的激活是肿瘤逃避抗原特异性T细胞免疫反应的主要机制。另外，阻断PD-1或PD-L1的抗体逆转了这一过程，增强了抗肿瘤免疫活性。到目前为止，四种抗PD-1和PD-L1抗体已被批准用于治疗转移性和局部晚期不可切除的非小细胞肺癌患者：Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab和Durvalumab。
本文总结帕博利珠单抗治疗非小细胞肺癌和小细胞肺癌(SCLC)的I-III期临床前证据和临床数据，重点介绍了最近批准作为单一药物或联合化疗治疗晚期NSCLC患者的一线治疗的结果。
临床前证据
Pembrolizumab是一种高度选择性的人源化抗PD-1单克隆IgG4-κ同种型抗体，能阻断PD-1/PD-L1相互作用，同时保留宿主T细胞的抗肿瘤功能。与其他免疫球蛋白G亚型不同，IgG4亚型对C1q和Fc受体的亲和力较低，因此，Pembrolizumab与T细胞上的PD-1结合不会激活补体系统。临床前模型中的分子结构和药代动力学非常类似于Nivolumab。相反，Atezolizumab和Durvalumab是人源化的IgG1单克隆抗体，可阻断PD-L1-PD-1和PD-L1-B7.1之间的相互作用。由于抗PD-L1的单克隆抗体仍然允许PD-1与其另一配体PD-L2相互作用，这可能会减少对负抑制信号的阻断，从而降低自身免疫力。然而，目前还没有明确的证据表明不同的作用机制导致不同的疗效，而且PD-L1和PD-1抑制剂的总体不良事件(AEs)发生率也相似。
在植入人外周血单个核细胞的人源化小鼠模型中，评估了放射性标记Pembrolizumab的生物分布和药代动力学。用正电子发射断层显像评价药物的全身分布。在动物模型中获得的数据外推至人类，以估算示踪剂的剂量。帕博利珠单抗在血液中分布迅速，清除半衰期为38h，肝和脾组织对药物的摄取量最大，肝脏在6~h内药物浓度下降50%。
第一阶段
Pembrolizumab最初是在Keynote-的I期研究中进行，该研究评估了Pembrolizumab在晚期NSCLC患者中的副作用、安全性和抗肿瘤活性。这项研究的目的是确定和验证肿瘤PD-L1的表达水平与Pembrolizumab获益的可能性。将局部晚期或转移性非小细胞肺癌的患者纳入多组队列研究，分为训练组（例患者）和验证组(名患者)，给予Pembrolizumab治疗，剂量为每3周每公斤2或10毫克或每2周每公斤10毫克。共名患者接受了至少一个剂量的帕博利珠单抗治疗，其中初治患者例，经治患者（至少接受过一线治疗）例。然而，由于每公斤2毫克的剂量只是在研究的后期才加入，因此只有6名患者(1.2%)进入了这个队列。大多数患者为非鳞癌(81%)，15.5%的患者有EGFR突变和2%的ALK易位；此外，10%的患者有脑转移。治疗总体耐受性良好：最常见的不良反应是乏力(19.4%)、瘙痒(10.4%)、食欲减退(10.5%)和关节痛(9.1%)，10mg/kgq3w和10mg/kgq2w之间没有显著差异；2mg/kg队列中登记的6名患者人数太少，无法给出任何建议。总体应答率为19.4%(之前接受过治疗的患者为18%，未接受治疗的患者为24.8%)；有趣的是，84.4%的应答者在分析时疾病没有进展，证实了免疫应答者可以有长期应答的普遍性。所有患者的中位总生存期(OS)为12个月：接受过治疗的患者为9.3个月，未接受治疗的患者为16.2个月。为了开发可靠的，经过验证的生物标记物以鉴定具有更高反应可能性的患者，使用免疫组织化学分析评估了肿瘤样品中PD-L1的表达，肿瘤细胞膜表达PD-L1染色百分比（比例分数）。PD-L1阳性定义为至少1％的细胞具有抗PD-L1抗体克隆22C3（Merck），并选择了最初的一组患者来定义PD-L1的临界值（训练组）。通过受体工作特征曲线选择的临界值是膜染色的50％，这似乎可以确定是Pembrolizumab的高应答者。为了验证这个最初发现，选择了第二组患者，称为验证组。在验证组中，PD-L％的患者反应率超过了得分为1–49％和1％的患者。初次治疗的患者和先前接受治疗的患者均证实了这一发现。
二线治疗
Keynote-试验(表1)中探讨了帕博利珠单抗在预处理NSCLC患者中的疗效。Keynote-是一项随机II/III期临床试验，招募了接受过治疗(至少两个以铂为基础的化疗周期)的任何组织学的非小细胞肺癌患者，但PD-L1表达≥1%。在这项研究中，EGFR突变(8%)和ALK易位(1%)患者以及稳定脑转移患者(16%)也包含在内。患者随机分配为三组：帕博利珠单抗2mg/kg、帕博利珠单抗10mg/kg、多西他赛75mg/m2，每3周1次。不允许交叉试验。主要终点分别是总体生存率（OS）和无进展生存期（PFS），二者均分为PD-L11％表达和PD-L％。在总人群中，与多西他赛（8.5个月）相比，Pembrolizumab改善了总生存期（Pembrolizumab2mg/kg组为10.4个月，Pembrolizumab10mg/kg组为12.7个月），对于2mg/kg的Pembrolizumab，风险比（HR）为0.71（95％CI：0.58–0.88;p=0.），对于10mg/kg的Pembrolizumab，风险比（HR）为0.61（0.49–0.75;p0.0）。在总人群（HR：1.17；95％CI：0.94-1.45）和PD-L1肿瘤比例评分≥50％的患者（HR：1.12；95％CI：0.77-1.62），两个Pembrolizumab组的总生存率相似（2mg/kgvs10mg/kg）。在非鳞癌和鳞癌中都观察到了这种效果。相反，PFS中没有发现差异。帕博利珠单抗组和多西他赛组的中位有效时间均为9周，两组帕博利珠单抗组患者的客观有效率(ORR)均为18%，是多西他赛（9.3%）的两倍。PD-L%组有效率为30%，而多西他赛组有效率为8%。多西他赛组、帕博利珠单抗2mg/kg组和帕博利珠单抗10mg/kg组均有81%、63%和66%的患者出现了不同程度的AEs，3~5级AEs的发生率在多西他赛组为35%，帕博利珠单抗2mg/kg组为13%，帕博利珠单抗10mg/kg组为16%，说明免疫治疗的耐受性优于多西他赛。因此，随着Keynote-报道的积极结果，三种不同的检查点抑制剂批准用于非小细胞肺癌患者的二线治疗：Pembrolizumab、Nivolumab和Atezolizumab。这些检查点抑制剂之间没有直接的比较：Pembrolizumab是与配对试验一起开发的，只能用于PD-L11%的患者，而Nivolumab和Aatezolizumab是通过互补试验开发的，它们的使用与PD-L1的阳性率无关。与多西他赛单药相比，所有三种检查点抑制剂在总生存率方面均显示出优异的疗效，彻底改变了无驱动基因突变晚期NSCLC患者的二线治疗。
事实上，只有一小部分晚期NSCLC患者可能从二线免疫治疗中获得长期好处：因此，为了最大限度地发挥这些药物的好处，识别能够预测对免疫检查点抑制剂应答的分子生物标志物仍然是临床研究的重要任务。
一线治疗：单药疗法
Pembrolizumab在Keynote-和Keynote-研究(表1)中对未经治疗的NSCLC患者的疗效进行了评估。KEYNOTE-纳入了PD-L1表达50％的鳞癌和非鳞癌患者，未接受任何治疗，ECOG评分0-1的患者；排除EGFR突变、ALK重排的患者。患者以1：1的方式随机给予帕博利珠单抗，剂量(每3周毫克)，共35个周期，或接受以铂为基础的化疗；允许从化疗组交叉到帕博利珠单抗组；培美曲塞仅用于腺癌。PFS为主要终点，而OS是次要终点，以避免交叉到Pembrolizumab对OS产生任何不利影响。在PD-L1评分50%的名患者中，有名患者符合研究的纳入标准。两组中的大多数患者都是非鳞癌(82%)，9%的患者有脑转移。与化疗相比，Pembrolizumab显著改善了PFS（10.3vs6个月，HR：0.5；p0.0）；Pembrolizumab组6个月的OS为80.2％，化疗组为72.4%。Pembrolizumab组的ORR率明显高于化疗组（44%vs27.8％）。Pembrolizumab组的AEs发生率低于化疗组(73.4%vs90%)，3~5级AEs的发生率也明显低于化疗组(26.6%vs53.3%)。基于这些数据，帕博利珠单抗被批准为PD-L1强阳性(50%)NSCLC患者的一线治疗药物。这项研究的最新分析显示，随着随访时间的延长(25.2个月)，使用帕博利珠单抗的中位OS为30.0个月(95%CI：18.3个月－未达到)，使用化疗的中位OS为14.2个月(95%CI：9.8-19.0个月)(HR：0.63；95%CI：0.47-0.86)，尽管随后的治疗是从对照组交叉到Pembrolizumab(65.1%的患者)。
Keynote-的结果得到了Keynote-研究的证实，该研究探索了Pembrolizumab在PD-L1表达至少为1%的更广泛的初治患者中的疗效，随机接受Pembrolizumab或化疗(卡铂-紫杉醇或卡铂-培美曲塞)。PD-L1表达50、20和1%组的主要终点为OS，三组均达到这一终点：在肿瘤比例评分(TPS)50%的患者中，帕博利珠单抗组的中位OS为20个月，而化疗组为12.2个月，这证实了Keynote-的结果；在TPS20%和TPS1%的组中，中位OS分别为17.7个月和13个月，16.7个月和12.1个月，差异具有统计学意义。然而，在PD-L1TPS为1-49％的患者组中进行的一项探索性分析显示，帕博利珠单抗与化疗组之间无差异（13.4vs12.1个月，HR：0.92；95％CI：0.77-1.11），表明该研究的阳性结果主要归因于PD-L％组。PFS改善仅在PD-L%组有统计学意义(7.1vs6.4个月，HR：0.81；95%CI：0.67~0.99)。免疫组AEs为62.7%，化疗组为89.9%。相反，在Checkmate-研究中，Nivolumab未能证明PFS或OS比化疗有任何改善，该研究包括化疗初期的晚期NSCLC患者和PD-L1表达至少1%的患者。即使在PD-L%的患者亚组中也没有观察到这种优势。对这一结果提出了不同的解释，包括PD-L1状态的不同测试方法，或者接受化疗的组中存在更多PD-L%的患者，或者是因为两种检查点抑制剂的疗效不同。
表1：pembrolizumab单药治疗
一线治疗：联合化疗
探索Pembrolizumab与化疗联合的第一项研究是KEYNOTE-，这是一项针对非鳞状IV期NSCLC患者的二期临床试验（表2）。随机接受卡铂-培美曲塞或卡铂-培美曲塞加帕博利珠单抗治疗24个月。主要终点是ORR和安全性。帕博利珠单抗降低复发率(55%vs29%，[95%CI：9-42%]；p=0.6)。AEs的发生率在两组中的百分比相似。一项24个月的OS分析发现，化疗组48%的患者存活，而帕博利珠单抗加化疗组的存活率为67%；在此分析中，联合组死亡风险几乎减半(HR：0.56)；在2年时也证实了PFS获益（联合治疗组为50％，化疗组为25％）。根据这些结果，随后在非鳞状和鳞状细胞肺癌患者中进行了两项随机III期临床试验，以探索帕博利珠单抗和化疗在一线联合治疗中的地位。
Keynote-是一项III期临床试验，该试验招募了非鳞、无EGFR突变或ALK易位的初治NSCLC患者，无论PD-L1状态如何，实验方案为：每3周接受一次培美曲塞-铂类化疗，加或不加帕博利珠单抗毫克。OS和PFS是主要终点。帕博利珠单抗改善了OS(中位数OS未达到VS11.3个月，HR：0.49；95%CI：0.38-0.64；p0.)和PFS(8.8vs4.9个月，HR：0.52；95%CI：0.43-0.64；p0.)。接受pembrolizumab治疗且PD-L11%的患者的中位OS也有所改善(12个月OS率，61.7%vs52.2%；HR：0.59；95%CI：0.38-0.92)。AEs在两组中基本相似，最常见的不良事件为：恶心、贫血和疲劳。生活质量分析显示，联合用药也显著提高了生活质量：事实上，在21个月时，与单纯化疗组相比，联合用药组有更大比例的患者生活质量得到改善或稳定。由于这些积极的数据，铂类加培美曲塞联合帕博利珠单抗的治疗方案已经成为一线非鳞非小细胞肺癌的标准治疗方案。
Keynote-评估了帕博利珠单抗联合化疗用于一线治疗无症状性脑转移的鳞癌晚期患者的疗效。符合条件的患者以1：1的方式随机分配到A组(帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇或nab-紫杉醇)或B组(安慰剂+卡铂+紫杉醇或nab-紫杉醇)；帕博利珠单抗或安慰剂维持治疗31周；允许交叉到帕博利珠单抗。主要终点是PFS和OS。根据PD-L1状态(或≥1%)和紫杉醇选择对患者进行分层。在二次中期分析中，帕博利珠单抗-化疗组的中位OS为15.9个月，而单纯化疗组的中位OS为11.3个月(HR：0.64；95%CI：0.49-0.85)；这些数据在PDL1%、PD-L1：1-49%和PDL50%中也得到证实。联合应用帕博利珠单抗和化疗也改善了PFS(6.4个月vs4.8个月单纯化疗组；HR：0.56；95%CI：0.45-0.70)。此外，联合治疗也提高了ORR(57.9%vs38.4%)。两种治疗方法的AE发生率相似(Pembrolizumab+化疗组98.2%vs单纯化疗组97.9%)，但Pembrolizumab+化疗组的中止率较高。这些数据支持帕博利珠单抗联合化疗作为转移性鳞癌一线治疗的新标准。在IMpower试验中，使用Atezolizumab联合化疗的治疗方案也观察到了积极的结果，尽管化学疗法的时间表不同并且获益程度不同，这表明检查点抑制剂和化疗的组合将成为晚期NSCLC患者新的标准一线治疗。
表2：pembrolizumab联合化疗
帕博利珠单抗在小细胞肺癌中的应用
Pembrolizumab在小细胞肺癌中的安全性和活性已在Keynote-研究中进行评估。Keynote-是一项Ib期试验，其中包括未能通过标准药物评估的广泛期小细胞肺癌患者，患者PD-L1表达1%；排除活动性脑转移患者。在筛选的例患者中例接受PD-L1表达检测，只有46例PD-L1表达阳性(31.7%)。然而，只有24名患者接受免疫治疗：大多数患者被排除，因为在开始治疗的时候，他们不再符合纳入标准。符合条件的患者接受帕博利珠单抗治疗，剂量为10mg/kg，每2周一次。16例(66.7%)出现与治疗相关的不良反应，最常见的是皮疹(16.7%)、关节痛(16.7%)和乏力(16.7%)。8例(33.3%)出现3~5级AEs，但仅2例AEs与治疗有关：1例出现3级胆红素升高，1例出现5级结肠炎/肠缺血。在抗肿瘤活性方面，ORR为33.3%，其中1例完全缓解，7例部分缓解，1例病情稳定；中位缓解期为19.4个月，有3例患者在数据分析时仍在接受治疗。中位OS为9.7个月，6个月和12个月分别为66%和37%。由于这些令人鼓舞的数据，开始了Pembrolizumab在先前治疗失败的患者中的II期临床试验(KEYNOTE-试验)。初步数据显示PD-L1阳性患者的有效率为35.7%，中位OS为14.9个月。随后开展了III期随机临床研究，以证明帕博利珠单抗、铂类和依托泊苷的组合在广泛期小细胞肺癌患者中的疗效优于安慰剂、铂类和依托泊苷(Keynote-试验，ClinicalTrials.govIdentifierNCT)。同时在IMpower实验中观察到Atezolizumab联合化疗的阳性结果优于化疗，从而使Atezolizumab批准一线联合化疗用于治疗广泛期小细胞肺癌。
讨论
到目前为止，已有5项随机临床试验证实帕博利珠单抗在晚期非小细胞肺癌患者中优于化疗：Keynote-试验，帕博利珠单抗单药用于二线治疗，患者PD-L1≥1%；KEYNOTE-和KEYNOTE-试验，单药用于一线治疗，患者PD-L1≥50%和≥1%；KEYNOTE-（非鳞非小细胞肺癌）和KEYNOTE-（用于鳞癌），与铂类联合用于一线治疗，无论PD-L1表达水平如何；在这基础上，帕博利珠单抗单药被批准用于一线化疗，PD-L1表达≥1%的晚期NSCLC(二线)；或PD-L1表达≥50%的晚期非小细胞肺癌患者的单药治疗（一线），或无论PD-L1表达水平如何联合铂类治疗（一线）。
当然，还有一些关键问题需要解决：对于晚期NSCLCPD-L1表达50%的化疗患者，最好的治疗方法是什么？帕博利珠单抗在辅助和新辅助环境下或癌基因突变患者中的作用是什么？帕博利珠单抗与其他药物(免疫治疗、生物制剂、血管生成抑制剂)或放射治疗联合使用会有什么作用？PD-L1在未来将扮演什么角色？
第一个问题，目前对于PD-L1表达50%的初治患者，有两种可能的一线治疗策略，包括单用帕博利珠单抗或联合化疗，但目前还没有直接的比较。最近发表了一项基于文献的关于博利珠单抗作为单一疗法或联合化疗的临床试验数据的meta分析，目的是探索最佳治疗方案。4项临床试验的例PD-L1表达≥50%的可评估患者被纳入分析。Meta分析显示，在Pembrolizumab中加入化疗似乎比单纯使用Pembrolizumab能延缓疾病进展和提高客观缓解率，在联合策略下PFS的HR为0.36，在头对头比较中为0.65，ORR的优势比分别为5.35和1.58。所以，在没前瞻性非劣效性试验结果前，支持在Pembrolizumab中加入化疗，特别是需要快速或更有效反应的患者，且没有明显的并发症。
第二个问题，Pembrolizumab目前正在其他环境中开展研究(表3)。Pembrolizumab作为辅助和新辅助治疗的作用正在开展两项III期随机临床试验。PEARLS研究，也被称为Keynote-，将在四个标准化疗周期后，每3周评估一次Pembrolizumab（mg/kg）的疗效，为期一年(ClinicalTrials.govIdentifier：NCT)。这项研究将招募名IB、II和III期患者，其主要终点是无病生存率。预计研究将于2年8月完成。KEYNOTE-研究是评估Pembrolizumab联合含铂双药化疗作为可切除IIB期或IIIA期非小细胞肺癌患者的新辅助/辅助治疗的有效性和安全性。这项研究将随机选择名患者接受新辅助化疗（顺铂+吉西他滨用于鳞癌或顺铂+培美曲塞用于非鳞癌）和安慰剂或新辅助化疗加Pembrolizumab（mg/kg，每3周1次），然后手术后继续用辅助性安慰剂或Pembrolizumab治疗13周。主要终点是EFS和OS。初步结果预计将于2年6月公布(ClinicalTrials.govIdentifier：NCT)。意大利的一项II期试验目前正在评估Pembrolizumab作为维持疗法，名不可切除的III期非小细胞肺癌患者，这些患者接受明确的放化疗(MP-LALC研究；ClinicalTrials.govIdentifier：NCT)。
KEYNOTE-研究将评估pembrolizumab在癌基因突变患者中的作用，该研究将招募名EGFR突变，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（TM阴性）或奥西替尼（TM阳性）治疗后疾病进展的非鳞NSCLC患者（ClinicalTrials.govIdentifier：NCT03537）。患者将被随机分为Pembrolizumab+卡铂+培美曲塞或安慰剂+卡铂+培美曲塞。主要终点是PFS和OS。结果将于年公布。
第三个问题，一些研究正在评估Pembrolizumab与其他免疫治疗或生物制剂、血管生成抑制剂或放射治疗的联合作用。Keynote-试验(ClinicalTrials.govIdentifier：NCT)正在研究Pembrolizumab与一种CTLA-4抑制剂联合的疗效(ClinicalTrials.govIdentifier：NCT)。
Pembrolizumab和Epacadostat联合治疗肺癌的随机II期Keynote-研究正在进行中(ClinicalTrials.govIdentifier：NCT)。Epacadostat是IDO-1的抑制剂，IDO-1是一种酶，它能降低细胞微环境中的色氨酸浓度，抑制T细胞功能。体外研究表明，抑制IDO-1可以提高免疫水平。在Keynote-研究中，名PD-L1表达50%的IV期肺癌初治患者将以1：1的方式随机接受Pembrolizumab或Pembrolizumab＋epacadostat治疗。
免疫治疗和抗血管生成治疗的结合可能具有协同作用，提高两种治疗方法的疗效。Pembrolizumab和Ramucirumab的联合使用治疗晚期NSCLC、胃或胃食管交界处(G/GEJ)腺癌或经过系统治疗后进展的尿路上皮癌患者(NCT43324)。研究第一阶段的初步结果显示，非小细胞肺癌患者没有意外的安全性问题，也没有剂量限制*性的报道。第二阶段试验正在进行中，以探索帕博利珠单抗和贝伐单抗在非小细胞肺癌或转移性黑色素瘤未经治疗的脑转移患者中的活性和安全性(ClinicalTrials.govIdentifier：NCT89)。一期研究正在探索在任何晚期实体肿瘤患者中联合使用Pembrolizumab和Inetedanib的可行性，其中包括非小细胞肺癌(ClinicalTrials.govIdentifier：NCT56425)。这项研究的主要终点是根据治疗过程中发生的剂量限制*性的评估来确定Inetedanib的最大耐受量(MTD)。
最后，多个研究重新评估了非小细胞肺癌的药物和放射治疗的结合。第二阶段试验(KEYNOTE-)正在进行中，用于可切除、局部晚期的III期非小细胞肺癌患者，使用帕博利珠单抗结合含铂双药化疗和标准胸腔放射治疗，然后再进行帕博利珠单抗治疗(ClinicalTrials.govIdentifier：NCT)。这项试验的主要假设是，发生3级或更高级别肺炎的百分比≤10%。一项随机的II期试验正在评估晚期非小细胞肺癌患者接受SBRT后再使用帕博利珠单抗是否优于单纯免疫治疗：假设给予肿瘤单个转移部位的SBRT可以增强对肿瘤的免疫反应(ClinicalTrials.govIdentifier：NCT92568)。此外，还有一项I期临床试验正在研究帕博利珠单抗在与紫杉醇、卡铂和放射疗法一起治疗II-IIIB期非小细胞肺癌患者时的副作用、最佳剂量和最佳方式(ClinicalTrials.govIdentifier：NCT21398)。
最后一个问题，到目前为止，PD-L1是唯一可以用来确定非小细胞肺癌患者免疫治疗适应症的指标。此外，Keynote-的最新分析显示，PD-L1的表达在储存几个月后仍保持不变，这表明在接受过抗肿瘤治疗的患者中进行PD-L1的临床评估时，可能不需要再次活检。然而，PD-L1表达的异质性和动态性影响了其作为预测生物标志物的应用。其他可能识别具有预先存在的免疫活性的肿瘤并与抗PD-L1/PD-1应答相关的因素正在研究中，包括肿瘤突变负荷、免疫基因标志和肿瘤浸润淋巴细胞。另一个问题是，大多数转移性肺癌患者目前仍然只能通过细胞学样本来诊断，而所有的PD-L1测试都只被批准用于组织样本：虽然最近观察到组织学和细胞学样本之间PD-L1表达水平的高度一致(85-95%)，但在推荐用于临床实践之前，有必要对该技术进行标准化。
表3：正在进行的pembrolizumab试验
结论
综上所述，Pembrolizumab是第一个被批准用于化疗后晚期非小细胞肺癌患者的检查点抑制剂。可单药用于PD-L1表达50%，或联合化疗治疗PD-L1任何表达的患者，可单药用于化疗后PD-L11%的患者。正在进行的研究将阐明Pembrolizumab在患者其他环境(辅助、新辅助、局部晚期、癌基因突变)以及与放射治疗或其他生物制剂联合使用时的活性。
未来展望
Pembrolizumab还有一些关键问题需要解决，如接受初始化疗的晚期NSCLC和PD-L1表达50%的最佳治疗方案，Pembrolizumab在辅助和新辅助或癌基因突变患者中的作用，Pembrolizumab与其他药物(免疫治疗、生物制剂、血管生成抑制剂)或放射治疗的联合作用。正在进行的研究将阐明Pembrolizumab在其他情况下(辅助、新辅助、局部晚期、癌基因突变)以及与放射治疗或其他生物制剂联合使用中的作用。
参考资料：略