1、守得云开见月明-基因治疗渐进式前行
以年Friedmann和Roblin正式提出“genetherapy”这一概念为起点，基因治疗领域已经发展了近50个年头。尽管期间历经起伏，近年来基因治疗药物的不断涌现证实基因治疗正在不断走向成熟。
基因治疗与单抗药物都属于典型的技术驱动行业，随着递送系统在基因疗法中应用的逐渐成熟，基因治疗药物转化的壁垒被逐步攻破。－年，全球基因治疗专利数量首次超越论文数量，意味着基因治疗迈入技术成果转化的发展阶段。年FDA批准了首个CAR-T疗法产品Kymriah，次年批准了第一个siRNA产品Onpattro，且已上市产品的65%都是年之后批准的，意味着基因治疗已经走到成功商业化和临床获益的爆发点。对标年第一个全人源单抗药物Adalimumab上市节点，我们判断基因疗法处于腾飞的拐点。
2、傲视传统药物，基因治疗具有独特优势
2.1基因水平调控，靶向不可靶点
不同于传统小分子药物和抗体药物在蛋白质水平进行调控，基因治疗可在基因水平发挥作用，因此对于致病基因清晰而蛋白质水平难以成药的靶点具有独特优势，如RAS、AKT、MYC等。以KRAS靶点为例，KRAS在细胞生长的信号调控中起到枢纽作用：上承来自EGFR、HER2、ErB3／4等细胞表面受体的信号，下启PI３K、RAF等多个信号通路。此外，统计发现KRAS基因突变出现在许多肿瘤中，尤其是胰腺癌（95%）、结直肠癌（52%）和肺腺癌（31%）中有高比例的KRAS基因变。因此KRAS被认为是抗肿瘤的关键靶点。
KRAS属于RAS基因家族，该家族中还有NRAS和HRAS，三者均参与细胞内的信号传递。RAS蛋白在参与细胞信号传导时主要通过结合GDP与GTP相互转化：RAS与GDP结合时处于活状态，当RAS接收到上游信号并在SOS蛋白帮助下被激活时，转而与GTP结合，此时的RAS有了磷酸激酶的可以激活下游蛋白，随后在GTP加速水解酶（GAP）作用下重新回到与GDP结合的失活态，如此循环往复以实现其正常的细胞生长增殖调控作用。然而，基因突变的RAS会使得循环失衡、RAS更多地处于激活态并并持续激活下游通路，从而促进细胞过度增殖成为肿瘤。
目前对于RAS突变类型了解较为清晰，三种RAS基因中最常见的突变发生在KRAS基因中（85%），而KRAS的突变中97%是由于第12或第13号氨基酸发生突变，其中最主要的是G12D、G12V、G13D这三种。此外，不同的肿瘤类型被不同的RAS突变类型驱动，同一突变位点突变成不同的氨基酸对RAS的影响也不同，因此在设计药物时必须要针对不同肿瘤的不同驱动亚型设计特异性药物。
传统的药物设计思路是在蛋白层面对靶蛋白进行调控，然而由于KRAS蛋白的独特性质使之成为“不可成药”靶点，导致靶向KRAS的药物进展缓慢。KRAS蛋白的主要特征包括：KRAS是表面光滑、缺少结合口袋的胞内蛋白、与底物亲和力高导致传统底物竞争策略失效、KRAS不同亚型同源性高、KRAS作用范围广等。
正如前文所述，对于KRAS基因突变位点的研究较为透彻，通过siRNA对突变位点进行沉默可以绕过KRAS蛋白不可成药这一难题，且理论上可以针对每一种突变亚型设计出高选择性的siRNA药物，这也是传统药物难以做到的。目前SILENSEED公司针对KRASG12D这个突变亚型的siRNA产品siG12D-LODER已经进入II期临床，其I期数据显示出与化疗连用对胰腺导管腺癌具有一定疗效：12例患者中2例PR（部分缓解）、10例SD（疾病稳定）。
2.2相比传统药物，拥有独特研发优势
无论是在体外还是体内进行基因改造，基因治疗的三大共性步骤包括：核酸序列的设计与合成、将目标序列递送至细胞中（体内或体外）和工业化生产。事实上，核酸序列的设计与合成相较小分子靶向药和单抗药物难度更小，非病*载体工艺的工业化级别放大也相对容易（病*载体的大规模生产具有一定难度但并非不能实现且未来可以通过优化载体来规避），因此在开发出一个安全、高效的递送系统之后，基因治疗产品的开发难度反而更低、研发成功率更高。以siRNA领域领先公司Alnylam为例，Alnylam公司的研发项目从1期临床进展到3期临床试验结果积极的成功率达到54.6%，远远高于新药开发的行业平均值。
随着不断开发和优化，载体系统已获得重大突破。目前常用的基因递送系统主要包括病*载体和非病*载体。病*载体主要包括AAV、慢病*、腺病*等，*载体主要包括脂质纳米颗粒（LNP）、GalNac、外泌体、基因枪等。总体而言，尽管病*载体相较于非病*载体可递送基因容量相对较小，但是病*载体普遍有更高的递送效率，因此病*载体的应用更广泛，而其中又以AAV使用最多。
下面以AAV为例探讨病*载体在基因治疗产品生产过程中面临的挑战以及目前的应对策略，挑战之一是通过优化AAV载体的优化来（1）提高基因递送效率以及（2）降低免疫原性。
（1）提高基因递送效率可以通过改造ITRs、使用组织特异性启动子、对治疗基因的密码子进行优化、使用对靶组织更具亲和性的血清型等方法。
（2）AAV载体引起机体的免疫应答包括先天免疫反应和适应性免疫反应。先天免疫主要是由于衣壳在核内体中被降解之后基因盒暴露出来，被TLR受体识别，从而引发先天免疫反应。针对这一问题，可以采用CpG位点（被TLR识别的位点）缺失的AAV载体（如AAVrh32.33）或者在基因盒中整合进可以干扰TLR结合的寡核苷酸。对于适应性免疫的逃逸，可以通过使用组织特异性启动子、改造衣增加靶组织特异性从而遏制其在APC细胞中的表达，降低CTL诱导的免疫反应；突变衣壳特定区域使其无法被中和抗体识别；突变衣壳磷酸化位点，避免蛋白酶体将其降解进而递呈，逃脱CTL介导的清除作用。
在完成AAV载体转导效率和免疫原性的优化之后，另一挑战是AAV病*大规模的生产和纯化，这将很大程度上决定药物是否能够以一个合理的价格推向市场。对于AAV载体药物来说，达到治疗浓度需要生产大量的AAV载体，通常每公斤体重需要超过10^13的剂量。目前AAV载体制备的常用是：三质粒共转染HEK细胞和昆虫细胞-杆状病*系统(BEVS)。
除了大规模的生产要求，对于载体生产的纯度也有很高要求，空壳率是其中一个重要衡量指标。空衣壳不含有治疗基因但会引起免疫反应，包装不完全衣壳会和完整衣壳竞争感染患者细胞，空壳率高使得达到治疗效果需要加大剂量，带来高剂量副作用，因此空壳率越低越好。
3、千亿市场大有可为，将把医疗换天地
3.1基因疗法在肿瘤和罕见病领域日趋成熟
由于基因治疗可以在DNA或mRNA水平上对致病基因进行修正从而达到治疗效果，相较于传统药物，对于一些成药性较差的靶点具有独特优势，因此基因治疗对于特定基因引起的疾病有极大的应用潜能，其中肿瘤和罕见病是基因治疗最主要的应用领域。
截止到年9月，FDA共批准了15款基因治疗产品，包括3款CAR-T疗法产品、8款ASOs产品、2款基于质粒DNA产品（Zynteglo为EMA有条件批准）和2款siRNA产品。从获批产品类型上看，ASOs最为成熟：获批产品最多，且首款获批产品时间最早（年)；Car-T疗法和RNAi药物起步较晚，但是发展速度较快。从适应症上看，除CAR-T产品主要适用于癌症治疗领域外，其他基因治疗产品主要针对遗传性罕见病，截止年底基因治疗临床试验中显肿瘤和单基因疾病是目前基因治疗临床研究最集中的适应症领域，相关领域临床占比之和达到了全部临床试验80%。其中许多款药物更是实现了该适应症可用药零的突破，满足了罕见病患者迫切的用药需求。
除今又生和安科瑞之外，国内目前仅有一款基因治疗药物Spinraza获批上市，两款CAR-T药物益基利仑赛（复星凯特）和瑞基仑赛（药明巨诺）已经提交上市申请，且分别获得优先审评和突破性疗法认定；除瑞基仑赛外，正处于临床II期的西达基奥仑赛（传奇生物／强生）也获突破性疗法认定，将进入加速审评通道。除CAR-T疗法外，已获批的基因疗法主要针对罕见病，有望作为“临床急需新药”获得临床豁免而被快速引入国内（如Spinraza未启动国内临床即获批上市）；此外，国内基因治疗临床试验也正在如火如荼进行中，目前有约20个国内基因疗法进入临床，适应症主要为包括血友病、地中海贫血等罕见病和黑色素瘤等肿瘤疾病。尽管目前国内获批上市的基因治疗数量较国际还有较大差距，可以预见的是，不远的未来基因疗法将加速降落国内市场，为国内肿瘤患者和罕见病患者带来裨益。
3.2基于血液瘤和罕见病的市场估值
考虑到目前已获批和处于临床III期的基因疗法也主要集中在血液瘤和罕见病，因此以部分血液瘤和罕见病市场为主，假定未来5-10年内这些产品均能在国内获批，且获批后能在2-3年内销售达峰，对基因治疗未来5-10年内市场做一个估计。
（1）血液瘤市场
我国年新增癌症人数为万人（血液瘤约占9.9%），假定血液瘤中B细胞异常增值约占30%。其中急性淋巴细胞白血病中适合二线以下疗法的患者约20%，折算不适合Car-T治疗及生产损耗后的预估治疗渗透率15%；骨髓瘤目前还无法治愈，常用的来那度胺等药物只能延长患者的无进展生存期（PFS），国外临床试验显示CAR-T疗法对骨髓瘤疗效显著，假定适合Car-T患者约占30%，渗透率为20%；非霍奇金淋巴瘤的一线用药是利妥昔单抗+化疗，疗效较好，出现复发或转的比例在40%左右，并预估CAR-T治疗渗透率为20%。假定CAR-T在国内定价为30万元，则CAR-T在血液瘤领域市场可以达到36.9亿元。
（2）罕见病市场
根据年版《罕见病诊疗指南》获取我国各罕见病适应症人数。参考国外已获批基因治疗药物价格，假定罕见病领域基因治疗价格约为万每人每年。根据Biogen公司数据，截至目前，国内已有80多位SMA患者参与SMA患者援助项目、以第一年万元费用接受Spinraza治疗，国内有登记SMA患者共有人，考虑到国内实际消费能力，假设50万/年的治疗费用国内患者的接受率在5%左右，即渗透率为5%。考虑到流行病学研究揭示出地中海贫血家庭通常属于低收入家庭，故渗透率假定为2%。据此得到基因治疗在罕见病领域的市场保守可以达到.8亿元。
3.3晴空一鹤排云上，未来增长动力十足
保守估计，基因治疗在血液瘤和罕见病领域的市场规模将达到千亿级别。正如前文所述，目前基因治疗正处于腾飞的拐点，预测未来基因治疗还将持续高速发展，其主要驱动力包括：
（1）实体瘤适应症的突破
相较于CAR-T，TCR-T、CAR-NK、CAR-巨噬细胞等体外改造基因疗法在实体瘤领域更有应用潜力，且针对这些疗法的临床试验也在如火如荼进行中，最快进展已经到达III期；小核酸药物在一些传统药物无法靶向的关键肿瘤靶点上具有极大应用潜能，如RAS、AKT、MYC，展现出了小核酸药物在肿瘤适应症上的极大潜力。
（2）向常见病尤其是慢性病领域拓展
小核酸药物在研管线适应症也在不断向常见病拓展。以发展最为成熟的ASOs药物为例,进入III期的常见病适应症约占57%,而II期的常见病适应症跃升至67%,且在肿瘤、免疫和心血管疾病之外,还新增代谢、感染等适应症。
其中特别值得注意的小核酸药物是诺华的Pelacarsen以及Inclisiran。Pelacarsen是针对Apoa的药物，诺华年获得了这个药的开发及商业化权益，Pelacarsen是用来抑制Apoa的mRNA从而降低脂蛋白a的水平，LPa的升高是目前公认的导致心血管疾病风险的遗传因素，LPa的水平在出生的时候就已经确定了，和生活方式的改变、包括饮食的控制、运动量的增加都没法改变，目前已有的降低胆固醇的药物也没法控制，目前估计这个药物的患者群体在-万，目前还没有针对LPa水平升高的治疗方法。
Inclisiran靶向PCSK9蛋白的mRNA，通过RNA干扰作用降低mRNA的水平，从而防止肝脏生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制低密度脂蛋白（LDL）受体的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以让更多LDL受体回到肝细胞表面，与更多LDL结合，将它们从血液中清除。
Pelacarsen与Inclisiran的不断推进，标志着小核酸药物正在进入安全性相对要求更高，但市场潜力无限的慢病领域，可以预见的，小核酸药物将进入发展的新阶段。
（3）罕见病适应症持续拓展
随着对于罕见病的不断重视、罕见病诊断技术提高，将会有更多罕见病患者得到确诊；国家*策向罕见病倾斜，建立罕见病诊疗协作网、颁布首部《罕见病诊疗指南》、对罕见病药物实行减税、对临床急需孤儿药实行临床豁免等，一系列罕见病*策红利将不断提高孤儿药可及性。此外,基因治疗在罕见病适应症上的研究也在不断拓广，未来将有更多罕见病告别无药可救的局面。
（4）保险支付以及成本下降带来渗透率提升
与传统药物不同，基因和细胞疗法具有许多常见的独特因素：较小的患者群体、较窄的治疗窗、潜在的治疗效果、较高的前期成本、缺乏长期疗效和安全性数据，以及与复杂的管理、给药剂量和患者监测要求相关的费用，并且许多基因治疗公司早期都是没有其他收入，其产品的定价范围关系到研发资金链。这些都使得因治疗公司为基因治疗药物定价时，由于前期研发投入和暂时无法实现规模化生产，不得不设立高价。
基因治疗绝佳的疗效以及近年来医保对于基因疗法支付的积极探索，使得基因疗法的商业化取得了积极进展。一款药物最后的销售好坏往往是以临床疗效为导向的，对于基因疗法更是如此，因为其使用对于一些患者而言往往是生与死的区别。因此，以治疗SMA的Spinraza为例，尽管其价格高昂，但在获批短短几年内就成为了重磅炸弹级药物。同时，面临高昂价格的争议，基因治疗药企也在积极与各国保险进行有益探索，开发出了各种基于价值的支付模式，如诺华的Kymriah与Medicaid和Medicare达成协议就Car-T产品采进行“按疗效付费”，Anthem等公司采取分期付款的方式覆盖Spinraza、Zolgensma等药物，这些有益尝试在保证了患者受益的同时，也为基因治疗药物的商业化逐步铺平道路。
未来，随着技术的不断成熟，基因治疗成本将会逐步下降，惠及更多患者。目前，Car-T药物个性化差异大、高滴度病*载体生产难度高等问题，使得短期内基因治疗价格很难下降。在未来，病*载体优化、通用型T细胞等技术的逐渐成熟将会带来成本下降，从而惠及更多患者。
可以预见的是，随着适应症的不断拓展、技术成熟带来价格的下降、医保支付的不断提升，将会带来适应人群的扩大、渗透率的提高，基因治疗的潜力将会不断释放，成为未来二十年经济增长的巨大动力。
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（报告观点属于原作者，仅供参考。作者：财通证券，张文录）
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