年8月2日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准神州细胞公司，新型抗CD20单抗瑞帕妥单抗（Ripertamab）上市，也是国产首款自主研发的全新型抗CD20单抗，用于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗。瑞帕妥单抗是一款结构优化、安全升级的新型抗CD20单抗，选用中国人血细胞提取的最常见天然IgG1同种异型G1m（1,17）。与进口利妥昔单抗相比，国产瑞帕妥单抗在CH1区第位的氨基酸是缬氨酸，而利妥昔单抗则为丙氨酸。使得瑞帕妥单抗在不损失药物有效性的前提下，却拥有更好的临床安全性，可显著降低不良反应的发生率[1]。陆续研究证实抗CD20疗法还与COVID-19病程有关，新冠病*依然在全球肆虐，极其可能为CD20单抗药及研究带来长期的增长。作为全球第一款治疗肿瘤的单抗，国内外CD20市场竞争激烈，尤其是抗CD20单抗，其临床项目达到多款。目前，CD20已上市或III期临床的产品接近50余款，包括新型CD20单抗药、生物类似药物、双特异性抗体、小分子化药等创新药。CD20犹如狂奔中的“战马”，新型药研发从未停歇！
1.什么是CD20?
2.CD20相关的调节机制
2.1CD20与B细胞抗原受体
2.2CD20与钙离子信号传导
2.抗CD20单抗与B细胞淋巴瘤
.靶向CD20的治疗方式有哪些？
4.CD20生物药汇总
1.什么是CD20?
CD20是位于B细胞上的一种非糖基化磷蛋白，主要在前B细胞到成熟B细胞阶段表达。CD20分子属疏水、4次跨膜蛋白，由个氨基酸残基组成，相对分子质量（Mr）约为×10。CD20的表达在不同的B细胞恶性肿瘤之间是高度可变的[2-]。CD20的分子功能与B细胞受体（BCR）的信号传导倾向有关。CD20被证明与B细胞上的其他多种表面蛋白（如CD40、CD5、CD81和CD82）相互作用。有研究表明，一些表观遗传因子（EZH2、HDAC1/2、HDAC6、SinA-HDAC1复合物）和转录因子（USF、OCT1/2、PU.1、PiP、ELK1、ETS1、SP1、NFκB、FOXO1、SMAD2/）也可调节CD20的表达[4-6]。大量研究已证实CD20是人类B淋巴细胞表面特异性分子标记物，对B淋巴细胞的增殖和分化具有调节作用。绝大部分的B淋巴细胞瘤都有CD20的表达，CD20分子易与抗体结合，且结合后不易脱落、不内化，成为治疗B细胞淋巴瘤的理想靶抗原。目前，抗CD20单克隆抗体是治疗B细胞淋巴瘤（B-cellnon-Hodgkin’slymphoma）的重要靶向药（图1）[4]！
图1.抗CD20单克隆抗体是治疗BCL的重要靶向药[4]
2.CD20相关的调节机制
2.1CD20与B细胞抗原受体
CD20在B淋巴细胞表面以寡聚体形式存在，现有实验证明CD20在B细胞表面形成的是四聚体。CD20与B细胞抗原受体（Bcellantigenreceptor，BCR）的膜型IgM（sIgM）存在相互作用已被被证实，B细胞活化后，BCR-CD20复合物会解离，磷蛋白、钙调素结合蛋白会暂时被招募到CD20，从而参与胞内信号的传导[2-4]。
2.2CD20与钙离子信号传导
钙离子流动对细胞的生物学功能有重要影响。钙池可调控钙离子进人（store-operatedcalciumentry，SOCE），主要是通过钙离子释放激活钙离子（calcium-release-activatedcalcium，CRAC）通道来提高细胞内的钙离子浓度，是淋巴细胞提高胞内钙离子浓度的主要方式。越来越多的证据表明CD20参与了SOCE，CD20对于胞内钙离子浓度有重要的调节作用，而SOCE所引起钙离子流的强度和持续时间，将影响受体与抗原结合后细胞的功能[6-8]。
2.抗CD20单抗与B细胞淋巴瘤
抗CD20单克隆抗体可以杀死B细胞来源的肿瘤，大量证据表明，抗CD20单克隆抗体与三种作用机制有关，即抗体依赖性细胞*性（ADCC）、补体依赖性细胞*性（CDC）和抗体与CD20分子结合引起的直接效应，包括抑制细胞生长、改变细胞周期和细胞凋亡。ADCC是指涂有抗CD20的B细胞通过一种基于细胞的机制被杀死。CDC是指补体膜攻击复合物在细胞表面组装起来。除在正常B细胞中表达外，CD20还在B细胞来源的淋巴瘤、白血病等的肿瘤细胞表达，以及涉及免疫疾病和炎症疾病的B细胞中表达，所以，CD20抗原成为淋巴癌、白血病和某些自体免疫等疾病治疗的目标靶点（图2）[,9-12]。
图2.抗CD20单抗抗肿瘤调节作用[]
.靶向CD20的治疗方式有哪些？
靶向CD20的治疗的药物，主要有三种形式，抗CD20单克隆抗体、CAR-T和双特异性抗体。众多已上市和在研的生物制剂集中在CD20单克隆抗体。根据人源化程度以及Fc片段修饰，抗CD20单抗可分为三代，其中第一代是以利妥昔单抗为代表的嵌合或者鼠源单抗，第二代是以奥法木单抗为代表的人源化单抗，第三代的抗CD20单抗以奥妥珠单抗为代表，其抗体的Fc片段经过了糖基化修饰[1-15]。
第一代抗CD20治疗性单克隆抗体药利妥昔单抗，临床多用于联合治疗，特别是难治愈和复发性的淋巴瘤，常用的联合用药方式是R-CHOP，即利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、和泼尼松联合使用；第二代抗CD20单抗包括Ofatumumab、Veltuzumab和Ocrelizumab等，降低了第一代抗体的免疫原性，如Ofatumumab能有效诱导利妥昔单抗抵抗的细胞和CD20低表达的恶性B细胞的补体依赖性细胞*性；第三代单抗奥滨尤妥珠Obinutuzumab，通过糖基化修饰抗体Fc片段，增强靶点结合力，使得ADCC效应增强[1-15]。
4.CD20生物药汇总
来自Synapse数据统计显示，全球共有种针对CD20的生物制剂处于临床开发阶段（表1）。全球已上市约26款抗CD20单抗。国内有款抗CD20单抗获批，来自复宏汉霖的汉利康、信达生物的达伯华，以及最近获批的神州细胞的瑞帕妥单抗（SCT）。此外，正大天晴、华兰生物、优科生物、恒瑞医药、诺诚健华、海正药业、深圳信立泰、上海生物制品研究所、AbbVie、Roche、Vaccinex、Immunomedics等国内外企业都在布局抗CD20单抗药物。抗CD20抗体三代的较量正处于火热阶段，更多创新药也蓄势待发，如CD20的双抗、ADC、CAR-T等等！
表1.数据来源：Synapse部分LC-MS/MSAnalysis
BasedontheSEQUESTfromdatabaseofMammalianCellhostandtargetprotein,theLC-MS/MSAnalysisresultofCSB-MPHUcouldindicatethatthispeptidederivedfromMammalianCell-expressedHomosapiens(Human)CD20.
BasedontheSEQUESTfromdatabaseofMammalianCellhostandtargetprotein,theLC-MS/MSAnalysisresultofCSB-MPHUcouldindicatethatthispeptidederivedfromMammalianCell-expressedHomosapiens(Human)CD20.
参考文献：
[1]Shi,Yuankai,etal."Comparisonofefficacyandsafetyofripertamab(SCT)versusrituximab(Mabthera)in