外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是由成熟T细胞恶性转化引起的一组异质性血液癌症。除ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）外，PTCL患者面临着不利的预后，大约75%的PTCL患者在一线化疗后复发。因此，5年生存率低至10-30%，这凸显了对新治疗方案的迫切需求。
近日，比利时鲁汶大学（KULeuven）的DaanDierickx和JanCools团队在Blood期刊上发表题为AberrantMYCNexpressiondrivesoncogenichijackingofEZH2asatranscriptionalactivatorinperipheralTcelllymphoma的文章，发现了MYC癌基因家族的成员MYCN是PTCL中的致癌驱动因子，并鉴定EZH2是MYCN靶基因转录激活的重要辅助因子，可以作为PTCL治疗的靶点。
为了更深入地了解推动PTCL发展的机制，作者首先对28个PTCL样本进行RNA测序分析，发现有5例（18%）样本中MYCN的异常过表达，结合公共数据库中PTCL数据集也发现有MYCN过表达病例，将MYCN鉴定为PTCL中一种新的复发癌基因，并发现大约一半的PTCL病例中存在高MYC特征，说明了MYCN在PTCL中异常表达并驱动MYC靶基因表达特征。
为探索MYCN过表达在体内驱动T细胞恶性肿瘤的致癌潜力，作者通过使用Cre诱导型逆转录病*载体结合CD2Cre或CD4Cre转基因小鼠作为供体，将MYCN表达限制在淋巴谱系中，模拟T细胞淋巴瘤。使用RNA-seq对6只模型小鼠和3只正常小鼠的脾脏中分离的CD4T细胞进行全局基因表达分析，揭示了在小鼠MYCN驱动的T细胞淋巴瘤中上调的基因中E2F和MYC基序的强烈富集。随后，进行了染色质免疫沉淀，对MYCN和各种组蛋白标记进行了测序（ChIP-seq），发现MYCN最常在启动子区域结合，结合位点在H3K4me3和H3K27ac中富集。表明了MYCN过表达驱动骨髓移植小鼠模型中T细胞淋巴瘤的发展，MYCN在淋巴谱系中是一种强癌基因。
进一步，在小鼠模型中最显著上调的MYCN直接靶基因中发现了Ezh2，具有高MYC特征的人类PTCL中EZH2表达水平也是增加的，表明Ezh2是MYCN的转录辅助因子，并且将EZH2的甲基转移酶活性失活处理，并没有影响其转录活性。
最后，作者评估了抑制EZH2能否用于MYCN驱动的T细胞淋巴瘤的治疗。用EZH2选择性降解剂MS对MYCN驱动的T细胞淋巴瘤细胞进行了离体处理，观察到对EZH2的强烈依赖性。类似地，使用CDK1抑制剂Ro-抑制了T上的EZH2磷酸化，在MYCN驱动的T细胞淋巴瘤细胞中诱导了细胞凋亡。
综上所述，作者在28例PTCL病例中有5例发现了MYCN的过表达，整合小鼠和人类表达数据将EZH2确定为MYCN的关键下游目标，是MYCN驱动的基因表达程序转录激活的重要辅助因子，并不依赖EZH2的甲基转移酶活性，但依赖于CDK1的磷酸化。MYCN驱动的T细胞淋巴瘤对EZH2降解或CDK1抑制敏感，EZH2降解或CDK1抑制与HDAC抑制显示出协同效果。
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