肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在全球所有癌症类型中居首位，其中，85%以上为非小细胞肺癌(NSCLC)。在过去发展中，对NSCLC的治疗模式发生了重大改变:这主要是因为有生物标记物可用于选择患者进行靶向治疗和免疫治疗。
关于肿瘤免疫治疗免疫系统处理肿瘤细胞有一系列过程，被称为癌症免疫周期(Cancer-ImmunityCycle,CIC)，此循环的步骤如下图所示
图1.癌症免疫周期示意图[3]1）肿瘤细胞抗原的释放；2）肿瘤抗原呈递；3）T细胞的启动和激活；4）T细胞向肿瘤的转运；5）T细胞向肿瘤的浸润；6）T细胞识别肿瘤细胞；7）杀死肿瘤细胞在癌症免疫周期的每一步，许多因素都有助于驱动或抑制抗肿瘤免疫。而聪明的肿瘤细胞并不会乖乖等着被免疫系统清除，会通过改变自身特性或干扰肿瘤微环境而影响机体的抗肿瘤免疫循环，发生免疫逃避，并最终发展成恶性肿瘤。抑制性免疫检查点如程序性死亡蛋白1及其配体(PD-1/PD-L1)的相互作用帮助肿瘤逃避机体免疫系统的攻击，影响CIC的启动。还有其它免疫抑制因素包括可溶性介质如IL-1β、TGF-β等会损害肿瘤抗原呈递的能力，从而间接导致T细胞启动和激活不理想，或抑制内皮细胞上粘附分子的表达，以阻止T细胞浸润(影响步骤5)。此外，在过表达PD-L1的情况下，肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞会损害CD+细胞*性T细胞的活性(影响步骤7)。所以，针对上述问题，免疫治疗应运而生。靶向免疫检查点抑制剂“检查点”免疫治疗可以“看穿”肿瘤的逃逸并允许免疫系统攻击肿瘤细胞，从而恢复和维持抗肿瘤免疫，增强效应T细胞的反应。针对PD-1及其配体PD-L1或细胞*性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的免疫检查点抑制剂(ICI)的引入使NSCLC的治疗发生了革命性的变化。PD-1/PD-L1：最常见的免疫检查点，过表达PD-L1的肿瘤细胞可以逃避CD+细胞*性T淋巴细胞介导的免疫反应，当抑制肿瘤细胞表面的PD-L1与T淋巴细胞表面的PD-1结合，可激活先天性或适应性免疫反应并摧毁肿瘤细胞。年，美国FDA批准了第一个免疫检查点抑制剂Nivolumab。CTLA4：表达在细胞*性T淋巴细胞上的一种免疫反应负调节器，CTLA4抑制剂可以抑制CTLA4受体与其配体B7的结合，从而通过激活先天性和适应性免疫反应帮助免疫细胞清除肿瘤。如首个针对小细胞肺癌(SCLC)的免疫靶向治疗药是完全针对CTLA-4蛋白的人源化单克隆抗体——伊匹单抗。图2.PD-L1和CTLA4免疫检查点抑制剂的作用机制[7]
此外，新的免疫检查点，如淋巴细胞激活基因3(LAG-3)也备受