——快讯——
近日，康方生物全球首创的TIGIT/TGF-β双靶点抗体融合蛋白（AK），获得国家药品监督管理局药品审评中心的临床试验默示许可，开展治疗晚期恶性肿瘤的临床试验。AK是一种由康方生物完全独立自主开发的双功能融合蛋白，由与人转化生长因子-β(TGF-β)受体II的细胞外结构域融合抗TIGIT单克隆抗体组成。
TIGIT是一个新兴的免疫检查点，阻断TIGIT-CD相互作用可解除对肿瘤浸润性CD8+T细胞和NK细胞的抑制，促进其抗肿瘤功能。
TGF-β信号传导可导致免疫抑制、癌症免疫逃逸和免疫检查点抑制剂耐药。TIGIT和TGF-β双重阻断可激活T细胞免疫反应，降低TGF-β介导的Tregs免疫抑制活性，从而达到更好的抗肿瘤作用。
曾经都追踪过的两个靶点（TIGIT联合PD-L1、可乐组合、PD-L1/TGFβ失利原因浅析；TIGIT首个全球三期临床失败，百济，君实，康方竞争格局回顾），且默克的PD-L1/TGF-β接连遭受III期临床试验的失利（PD-(L)1/TGFβ双抗
恒瑞，君实全速推进，默克暂停肺癌III期），单靶点单抗类药物进展缓慢，选择错误的双抗或双靶点融合蛋白，也可能导致推进到临床后期处于失利状态，本文就TGF-β靶点进行整理，以期探寻TGF-β靶点的合理搭配靶点。
——naturereviewsimmunology期刊——
本文编译自naturereviewsimmunology期刊（年影响因子/JCR分区：./Q1）上最新的一篇有关TGF-β文献综述，
——摘要——
免疫系统对肿瘤的应答主要有两种方式。
首先，存在涉及髓样细胞、固有淋巴细胞和固有样适应性淋巴细胞的预存免疫应答，这些细胞要么存在于癌前组织中，要么直接迁移至肿瘤；
其次，存在抗原启动依赖性应答，其中，适应性淋巴细胞在归巢到肿瘤之前，会在次级淋巴器官中启动。
转化生长因子-β（TGF-β）-最有效和多效性调节细胞因子之一，几乎控制肿瘤诱导免疫应答的每一个阶段，从初级淋巴器官中的白细胞发育到次级淋巴器官中它们的启动及其在肿瘤自身中的效应功能。
TGF-β调节免疫细胞回路的复杂性，以及TGF-β信号在肿瘤细胞和肿瘤基质细胞中的作用，需要使用严格的实验系统，以揭示其潜在的免疫生物学。TGFβ在健康组织中的不同功能使寻找有效和安全的靶向TGFβ途径的癌症治疗方法变得更加复杂。本文，研究者讨论了TGF-β信号在肿瘤引起的免疫反应中的复杂性，并阐述了，有效理解该作用机制，如何有效指导基于机制的癌症免疫治疗的研究进展。
——图表汇总——
图1.整体免疫肿瘤学视角和临床前癌症模型选择的意义
白细胞的免疫识别特性被用来定义先天性免疫和适应性免疫，这是免疫系统的两个分支，介导宿主防御癌症等挑战。对癌症的免疫反应也可以通过白细胞的行为特征来定义，包括预存免疫和启动依赖性免疫（图1，a部分）。
先天性免疫由先天性髓细胞、先天性淋巴细胞和先天性类适应性淋巴细胞介导，这些淋巴细胞被预先编辑以发挥其效应器功能，可以直接从骨髓或胸腺迁移到外周器官和肿瘤。
初始依赖性免疫由适应性淋巴细胞介导，适应性淋巴细胞需要在次级淋巴器官（如淋巴结）中进行抗原激活步骤，才能介导肿瘤中的效应器功能。肿瘤与其引流淋巴结之间的交叉涉及免疫细胞的运输，例如携带抗原的树突状细胞从肿瘤迁移到引流淋巴结，以及引发的淋巴细胞从淋巴结运输到肿瘤。
许多小鼠模型被用于研究癌症免疫生物学（图1，b部分）。其中包括可移植肿瘤模型（图1），其中癌细胞系在体外繁殖并接种到受体小鼠的靶组织中。
在这种情况下，上皮癌细胞系在增殖过程中可能变得更像间质细胞，生长中的肿瘤可能不会整合到靶器官中，这会改变肿瘤浸润白细胞的组成和功能。
原位肿瘤模型（bottompanel）涉及的肿瘤起始，主要是通过癌基因表达或致癌物暴露等过程，例如，由完整动物体内内源性器官的细胞产生。
与可移植模型相比，原位模型更准确地再现了内源性肿瘤微环境，包括组织稳态破坏的线索，从而提供了更好的人类疾病模型。
图2.TGFβ激活和信号传导的分子模式
TGF-β是在一个潜在的复合物中产生的，该复合物包含两个潜在相关蛋白（LAP）和活性细胞因子。这种复合物可以与潜伏的TGFβ结合蛋白（LTBPs）共价连接，这些蛋白可以在细胞外基质（ECM）中存在，也可以与富含亮氨酸的重复序列蛋白（如LRRC32（也称为GARP））共价连接。与细胞骨架相互作用的整合素αVβ6和整合素αV释放并暴露活性TGFβ的受体结合位点。
TGFβ与异四聚体TGFβII型和I型丝氨酸/苏氨酸激酶受体（TGFBR2和TGFBR1）结合，触发TGFBR1的TGFBR2磷酸化，然后磷酸化SMAD2和SMAD3。这两种磷酸化蛋白可以通过两种方式调节基因表达：
通过与SMAD4形成异源三聚体复合物并易位至细胞核、控制靶基因表达，
通过结合SMAD4–SKI–SKIL复合物在其结合处抑制转录，导致其降解，从而减轻转录抑制。
磷酸化SMAD3还具有转录依赖性细胞信号功能，包括从非活性PKA复合物中释放蛋白激酶A（PKA）。
图3.TGFβ对癌症启动依赖性淋巴细胞反应的控制
在次级淋巴器官中，TGFβ抑制树突状细胞（DC）启动初始CD4+T细胞、调节性T细胞（Treg细胞）、初始CD8+T细胞和记忆表型（MP）CD8+T淋巴细胞。
TGFβ还抑制T辅助细胞1（TH1）和TH2细胞分化，但促进TH17细胞和外周Treg细胞（pTreg细胞）分化。
在CD8+T细胞中，TGFβ通过促进转录因子Helios的表达，促进调节性CD8+T淋巴细胞（CD8reg细胞）的分化。这些细胞位于B细胞卵泡中，在那里它们可以抑制TFH细胞（滤泡辅助性T细胞）的反应。
此外，TGFβ通过整合素CD的表达促进组织驻留记忆（TRM）样细胞*性T淋巴细胞（CTL），同时通过抑制T-bet、EOMES、干扰素-γ的表达抑制CTL分化和颗粒酶B（GZMB），并促进抑制受体PD1的表达。
TGFβ抑制B细胞增殖，并促进IgA分类转换和从生发中心的亮区（LZ）和暗区（DZ）迁移。
在肿瘤中，TGFβ部分受Treg细胞调节，抑制循环T效应记忆（TEM）样CTL对间充质表型癌细胞的反应。
在肿瘤中，TGFβ部分受Treg细胞调节，促进TRM样CTL应答，包括*性的产生，通过CD与E-cadherin的相互作用对抗上皮癌细胞。
g.TGFβ也抑制TH1和TH2效应功能状态。如果该抑制被去除，产生IFNγ的TH1细胞可以影响血管生成（f）和“M1样”巨噬细胞极化和促进CTL功能产生（g）；而产生IL-4的TH2细胞可以影响组织水平的血管化和肿瘤组织愈合（f）；以及“M2样”巨噬细胞极化和嗜酸性粒细胞反应（g），它们通过靶向癌细胞（g）和癌环境（f）共同抑制肿瘤发展。
图4.TGFβ对癌症中先天性淋巴细胞和先天性T细胞反应的控制
在胸腺中，TGFβ是CD1d–脂质激动剂抗原反应性不变自然杀伤（NK）T细胞（iNKT细胞）前体（iNKTp）和MHC–肽激动剂抗原-反应性上皮内淋巴细胞前体（IELp）。此外，TGFβ是产生IL-17的iNKT细胞（iNKT17细胞）和产生IL-17γδ谱系T细胞（γδ17细胞）分化所必需的。
在骨髓中，先天性淋巴细胞祖细胞（ILCp）产生ILC1、ILC2和ILC3，而NK祖细胞（NKp）产生NK细胞。TGFβ部分通过ST2表达促进ILC2的分化。
d.在肿瘤中，TGFβ抑制NK细胞活化和对抗间充质表型癌细胞的效应器功能（第c部分），同时促进细胞*性ILC1s以及αβT细胞和γδT细胞谱系的杀伤性先天性T细胞（ILTCK），这些细胞谱系部分通过CD与E-钙粘蛋白的相互作用与上皮癌细胞共定位（第d部分）。
图5.靶向TGFβ途径的癌症治疗策略
针对TGFβ途径的药物干预分为两类：
首先，系统性阻断作用于（1）潜在相关肽（LAP）和TGFβ复合物，（2）LAP–TGFβ连接分子GARP，（3）LAP-TGFβ激活整合素，（4）TGFβ的活性形式，或（5）TGFβ受体为靶点的抗体，针对TGFBR2（TGFβtrap）外结构域为基础的生物制剂以及小分子激酶抑制剂；
第二，用双特异性分子进行靶向阻断，以将TGFβtrap送至靶向细胞群，例如具有4T-Trap的CD4+T细胞或具有PDL1–TGFβtrap的表达PDL1的癌细胞，或过度表达TGFBR2显性阴性突变体（TGFDNR）的肿瘤抗原特异性T细胞受体（TCR）T细胞或CAR）T细胞治疗。
——总结——
作为一种调节细胞因子，TGFβ在免疫系统内外具有多效性功能。其促肿瘤或抗肿瘤免疫活性取决于其来源、剂量、环境和白细胞靶点，以及癌症类型和疾病阶段。
TGFβ在次级淋巴器官和肿瘤自身的淋巴细胞活化和分化过程中调节启动依赖性免疫应答。类似地，无论是在其发育过程中还是在肿瘤中，先天性免疫细胞和内脏样TGFβ可影响适应性淋巴细胞反应。
尽管TGFβ介导的TH1细胞和TH2细胞分化的抑制和TH17细胞分化的诱导通常促进肿瘤进展，但TGFβ已显示促进细胞*性淋巴细胞谱系的促肿瘤和抗肿瘤功能。
TGFβ介导的效应记忆样CTL和NK细胞应答的抑制促进间充质型癌细胞的免疫逃避，但它通过驻留记忆样CTL以及肿瘤驻留ILC1和ILTCK增强上皮癌的免疫监测。
考虑到TGFβ在免疫系统和其他系统中的多方面生理作用，针对该细胞因子进行癌症治疗的治疗方法需要严格审查其安全性，因为针对其他免疫抑制途径的治疗可能引发免疫相关的不良事件。潜在的治疗方法还需要在肿瘤模型中进行严格的疗效测试，特别是在更接近人类恶性肿瘤的原位肿瘤模型中。
参考文献
NixonBG,GaoS,WangX,LiMO.TGFβcontrolofimmuneresponsesincancer:aholisticimmuno-oncologyperspective.NatRevImmunol.Nov15.doi:10.8/s---z.Epubaheadofprint.PMID:.