目前，美国FDA已经批准上市5款CAR-T细胞产品，分别为诺华的CAR-T疗法Kymriah、吉利德/Kite的Yescarta和Tecartus，百时美施贵宝（BMS）的Breyanzi和BMS/蓝鸟生物的Abecma，用于白血病、各类复发难治性淋巴瘤以及复发难治性多发性骨髓瘤领域。
今年，国内的CAR-T治疗市场也迎来了里程碑式进展。年6月，复星凯特靶向CD19的CAR-T细胞疗法阿基仑赛注射液正式在国内获批用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者，成为我国首个获批上市的CAR-T细胞疗法，开启了我国细胞治疗领域的新篇章。近日，药明巨诺的CD19CAR-T疗法产品（瑞基奥仑赛注射液）也进入“待审批”状态，将成为国内第2款获批上市的CAR-T产品。与国外形式相似，目前国内上市的CAR-T产品同样均用于血液肿瘤领域。
而一直以来，在实体瘤治疗领域，这种极具前景的治疗策略，似乎发展的并不顺利。
NatureReviewsDrugDiscovery期刊近几年每年都会对全球癌症细胞治疗临床研发管线进行综述性报道，根据今年6月4日在该杂志上的最新综述报道，与往年类似，到年，大多数细胞疗法临床试验依然集中在血液恶性肿瘤上，实体瘤仅占40%，且其中大部分处于早期临床阶段。这再一次证明细胞疗法在实体瘤领域的固有挑战仍然是一个亟待解决的难题。
图片来源：NatureReviewsDrugDiscovery
与血液肿瘤相比，实体瘤有着其一系列独特的挑战，包括缺乏稳定表达的肿瘤特异性抗原靶点，以及高度免疫抑制和具有代谢挑战的肿瘤微环境，这些都限制了治疗的安全性和有效性。
基于此，今年5月，同样在NatureReviewsDrugDiscovery杂志上，一篇题为“NavigatingCAR-Tcellsthroughthesolid-tumourmicroenvironment”的综述性文章，则对CAR-T细胞疗法治疗实体瘤遇到的挑战和解决策略进行了深度分析。
挑战一：选择合适的靶标
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞），是将患者的免疫T细胞在体外通过基因工程技术改造，从而被设计成的具有靶向特定蛋白的能力的T细胞。基于其表面表达的CAR的引导，CAR-T细胞能直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活，从而更有效地靶向和消灭癌细胞。
CAR几乎是CAR-T细胞策略的灵魂所在，在临床上，选择合适的靶标，使得CAR这颗子弹能精准打到肿瘤特异性抗原上，很大程度的决定了它们的疗效和安全性。因为如果这些靶标也在健康组织上表达，那么CAR-T疗法虽然准确的结合了其靶向的目标，但也因为会杀伤健康细胞从而产生毒副作用。例如，目前获得批准用于治疗血液肿瘤的CAR-T疗法都是靶向B淋巴细胞上的特异性抗原（如CD19和BCMA），而这些疗法的一个已知的常见副作用就是会导致健康B细胞的清除，只是它们基于此的安全性问题仍然在可以接受的范围之内。
而在实体瘤治疗中，要找到一个只在肿瘤中表达而不在健康组织中表达的特异性抗原靶点尤其困难。根据多年来的临床报告显示，靶向多个不同靶标的T细胞疗法（包括CAR-T和TCR疗法）在其临床试验中出现过由于与非肿瘤组织表达的靶标结合而产生的毒副作用，也就是脱靶效应（on-target/off-tumor）。
图片来源：NatureReviewsDrugDiscovery
下表中是正在进行的针对实体肿瘤的CAR-T细胞临床试验，原则上，理想的肿瘤抗原应该在肿瘤细胞上高度一致地表达，但在健康组织上不存在。然而，合适的肿瘤抗原的鉴定一直是一个长期的挑战。迄今为止，无论是对于血液肿瘤还是实体瘤，绝大多数肿瘤抗原靶点在健康细胞亚群中都有共同的抗原表达。
正在进行的针对抗实体肿瘤的CAR-T细胞临床试验
（图片来源：NatureReviewsDrugDiscovery）
纵观目前用于实体瘤的在研细胞疗法，靶向未公开的肿瘤相关抗原（TAA）最多，其次依次为HER2、MSLN、GD2、EGFR、GPC2/3、NY-ESO-1等。
实体瘤细胞疗法的热门靶点top10
（图片来源：NatureReviewsDrugDiscovery）
其中，GPC2/3的增长最为显著，从年至今，几乎每年翻一番；基于该靶点，主要是用于肝癌的治疗。NY-ESO-1则属于癌症睾丸抗原（CTA），其在正常组织中很少表达，通常只在睾丸或卵巢组织中表达。因此，它为T细胞疗法提供了一种特异性强，而毒副作用弱的靶标抗原。GD2是一种在所有神经母细胞瘤的外膜中大量存在的表面抗原，在正常的组织几乎不表达，靶向GD2的抗体是针对高危神经母细胞瘤的特效药物，也是近十年来高风险神经母细胞瘤治疗的重要进展，而在去年11月的文献报道中，基于该靶点的CAR-T细胞的临床研究也迎来新进展，其在神经母细胞瘤儿童患者中表现出良好的耐受性，且无脱靶毒性。
挑战二：肿瘤微环境
肿瘤微环境（TMEs）是由恶性细胞，免疫成分，血管，细胞外基质和信号分子组成的环境，其中包含着多种具有免疫抑制能力的细胞以及过度表达的具有免疫抑制能力的细胞因子等，它们可以单独发挥作用，也可以共同影响对免疫疗法（CAR-T细胞疗法）的敏感性，从而显著降低治疗效力。
实体瘤的TMEs中影响CAR-T细胞的多种因素
（图片来源：NatureReviewsDrugDiscovery）
增强CAR-T细胞浸润、抵抗TME中的免疫抑制、维持TME中CAR-T细胞的效力，防止CAR-T细胞耗竭等是研究CAR-T细胞克服肿瘤微环境治疗实体瘤的几个主要方向。而现有的常规CAR-T疗法在这些方面的表现是的其在实体瘤中的进展相当艰难。基于此，科学家们也正试图通过各种方式开发出新一代CAR-T细胞，以克服各种TME抑制因素。
近日（8月12日），Nature子刊NatureBiomedicalEngineering上发表了一项新型研究，美国佐治亚理工学院的研究团队通过给CAR-T细胞增加一个“光热开关”，只有在达到一定的温度的时候，才会使得CAR基因大幅表达，这一策略有望打破实体瘤TME的束缚。在体外研究中，局部的温度达到40~42摄氏度的时，这些CAR-T细胞被激活，并在加热15~30分钟后基因表达增加60倍。同时，在临床前小鼠实验中，研究人员通过在实体瘤部位放置金纳米棒，经激光照射使得肿瘤局部升温，从而使得CAR-T细胞只在肿瘤内表达，并对肿瘤产生了良好的杀伤作用，延长了生存期。
其他旨在攻克TME的策略也在不断开发，例如让CAR-T细胞同时表达能够改变TME特征的促炎症细胞因子（如IL-12，IL-18和IL-23等），以及通过CAR-T自分泌PD-1抗体等重新武装，都在CAR-T细胞治疗实体瘤领域取得了积极地进展。
挑战三：临床毒性
尽管CAR-T细胞疗法主要因其在实体瘤治疗中缺乏疗效而受到限制，但在CAR-T细胞疗法的发展中，安全性考虑也是至关重要的。
而在许多临床试验中，包括很多成功的抗CD19CAR-T细胞试验中，使用CAR-T细胞治疗的患者都出现了不同程度的毒副作用，有时甚至是致命的。CAR-T细胞主要毒性大致有以下几类：一类是与T细胞活化以及随后高水平细胞因子的系统性释放相关的毒性；一类是脱靶效应（on-target/off-tumor）；另外还有神经毒性等。
通过工程化策略突破CAR-T细胞的传统设计，如植入一些安全控制开关、通过药物控制CAR信号的激活等策略目前正被广泛开发，以控制CAR-T治疗的不良事件。
通过基因或药理学策略管理CAR-T细胞的安全性和可控性
（图片来源：NatureReviewsDrugDiscovery）
小结
据报道，即使基于CAR-T细胞目前这些有限的早期应用，其市场也预计将以每年20.2%的速度增长，到年将价值亿美元。而随着其在实体瘤中的进一步发展，到0年，实体瘤CAR-T细胞疗法的收入预计将超过血液肿瘤CAR-T细胞疗法的收入。我们期待，CAR-T疗法这一极具潜力的治疗策略在不久的将来攻克实体瘤。
参考出处：
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