一.KTE-C19获批治疗恶性淋巴瘤
KitePharma是著名药企吉利德科学的子公司，其领先的明星产品KTE-C19是一款靶向CD19抗原蛋白的CAR-T药物。
CAR-T疗法的概念最早来自于ZeligEshhar教授，他提出将抗体的轻重链连接到T细胞表面TCR的恒定区上，随后又将scFv（T细胞表达的抗体单链的的可变区）替换轻重链，避免了多次重复的转基因，这就是第一代CAR-T疗法。
其实质是将嵌合抗原受体（CAR）导入T细胞中从而产生肿瘤特异性识别的T细胞。一旦T细胞表达这种受体，便可用单个融合分子与抗原进行特异性结合并激活T细胞。这一技术最重要的一点是，能够在相对较短的时间内产生大量有肿瘤杀伤效力的T细胞，从而使得这一技术走向临床。
迄今为止，CAR-T技术已经发展到了第三代，最成功的莫过于选择CD19这个B细胞抗原做靶标了，CAR-T的光芒注定开始闪耀，在慢性粒细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤中取得了显著的疗效。
年8月30日，FDA做出决定，批准诺华公司的突破性CAR-T新药Kymriah（曾用名CTL），治疗儿童和25岁以下年轻成人中复发或难治性的急性B细胞型淋巴性白血病（ALL）患者，这是全球首个获批的CAR-T疗法。（划时代重磅：全球第一款CAR-T疗法获批）
年10月18日，美国FDA批准了KTE-C19用于治疗复发和顽固性高恶性细胞淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔细胞淋巴瘤、高恶性淋巴瘤和转化型的弥漫性大B细胞淋巴瘤。这是继Kymriah获批后，CAR-T的又一个里程碑。
KTE-C19的获批基于发表于《NEJM》的关键性2期临床试验ZUMA-1。入组名罹患复发或顽固性高恶性淋巴瘤患者，这些患者至少已经接受了两种和两种以上的化疗方案。
结果表明，治疗后12个月患者的完全缓解率为54%，部分缓解率为28%，总缓解率为82%。在平均15.4个月的随访期间，40%的患者继续保持完全缓解。治疗后18个月，患者的总生存率为52%。
二.CAR-T治疗恶性淋巴瘤的三项关键临床试验
1、ZUMA-1
ZUMA-1的治疗方案：预处理低剂量的环磷酰胺/氟达拉滨，然后一次性回输CAR-T细胞（KTE-C19）剂量万/kg。结果显示：
65岁以上患者缓解率为92%，65岁以下患者为79%。淋巴瘤大于10cm的缓解率为71%，小于10cm的为85%。淋巴瘤细胞ABC型的缓解率为76%，GCB型为88%。各亚组均有一致性获益。
ZUMA-1试验中，常见的3级和4级的副作用是：中性粒细胞低、贫血、血小板低、感染、细胞因子释放综合征（CRS）、神经系统并发症。其中4名患者死亡，2名死于淋巴瘤进展，2名死亡时有神经系统并发症。因CRS和神经性副作用，47%的患者需要托珠单抗，27%的患者使用了地塞米松。
2、JULIET
在同一期的NEJM，宾夕法尼亚大学一个回顾性病例系列报告了CTL/tisagenlecleucel对淋巴瘤的治疗。弥漫性大B细胞淋巴瘤的14名患者有6名（43%）达到了完全缓解。在平均28.6个月的随访期间，86%的患者保持继续缓解。
关键性的多国多中心2期临床试验JULIET正在测试CTL/tisagenlecleucel对复发和顽固性恶性B细胞淋巴瘤的治疗效果。
JULIET的预处理方案：73%用环磷酰胺/氟达拉滨，19%用bendamustine。一次性回输CAR-T细胞（tisagenlecleucel）。入组名患者，结果显示：治疗后3个月，完全缓解率为32%，部分缓解率为6%；治疗后6个月，完全缓解率为30%，部分缓解率为7%。
JULIET试验中，86%的患者有3级和4级副作用；CRS总发生率58%。其他毒性为3级和4级的有：神经系统12%，造血系统27%，重度感染20%。3名患者死于淋巴瘤进展，没有患者直接死于CAR-T细胞治疗。因CRS和神经性副作用，15%的患者需要托珠单抗，11%的患者使用了激素。
3、TRANCEND
JACR是Juno的CAR-T药物，同样靶向CD19。针对复发和顽固性恶性B细胞淋巴瘤，JACR的早期临床试验证明：环磷酰胺/氟达拉滨预处理的完全缓解率是50%，总缓解率是72%；只用环磷酰胺预处理的完全缓解率只有8%，总缓解率50%。
JACR刚刚发布的1期临床试验TRANSCEND全部采用环磷酰胺/氟达拉滨预处理方案，一次性回输CAR-T细胞（JACR）。结果显示：3个月后的完全缓解率是68%，总缓解率是78%；6个月后的完全缓解率是54%，总缓解率是68%。
JACR正处于多中心2期关键临床试验治疗中。治疗方案以环磷酰胺/氟达拉滨为预处理，按患者体重一次性回输CAR-T细胞。严重的细胞因子释放综合征和中枢神经副作用的发生率分别为2%和15%。
三.CAR-T有望成为弥漫性大B细胞淋巴瘤的二线治疗方案
弥漫性大B细胞淋巴瘤的首选治疗方案是R-CHOP，完全缓解率在80%左右，部分缓解率为15%左右；然而5年内的复发率是40%左右，5~10年仍有5%~10%的复发可能性。
15%部分缓解和复发的患者，需要2次化疗，2次化疗的总缓解率只有50%左右，其后可以自体骨髓干细胞移植，自体移植后仍有40%复发。这些复发的患者和那些化疗2次没有缓解的患者，预后非常差，中位总生存期只有6.3个月。
KTE-C19为这些不幸的患者提供了希望，ZUMA-1的临床试验结果证实了CAR-T在淋巴瘤治疗中的作用。
针对弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗，CAR-T细胞治疗正在从3线或4线走向2线治疗。对第一次复发或对R-CHOP没有完全缓解的弥漫性大B细胞淋巴瘤，自体骨髓移植还是自体CAR-T细胞治疗更有效？
ZUMA-7将通过随机分组的3期临床试验，比较自体CAR-T细胞治疗和自体骨髓移植的疗效，在不远的将来就会有答案，让我们拭目以待！
CAR-T细胞治疗是个体化的治疗，需要每个患者单独制备，成本高昂。Kymriah一个疗程的价格将是47.5万美元，KTE-C19一个疗程的价格估计是37万美元，加上治疗费用和对副作用的处理，最后的总治疗费用可能在~万美元。
对于一个普通家庭来说，这绝对不是一个平易近人的数字，患者家庭难以承受是不争的事实。我们衷心的希望，随着更多更安全有效的CAR-T走入临床，治疗成本能够降低，更多的患者可以从中受益。
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参考文献
1.NovartisreceivesfirsteverFDAapprovalforaCAR-Tcelltherapy,Kymriah(TM)(CTL),forchildrenandyoungadultswithB-cellALLthatisrefractoryorhasrelapsedatleasttwice.
2.FDAapprovalbringsfirstgenetherapytotheUnitedStates.
3.NeelapuSS,LockeFL,BartlettNL,etal.AxicabtageneciloleucelCART-celltherapyinrefractorylargeB-celllymphoma.NEnglJMed
4.SchusterSJ,SvobodaJ,ChongEA,etal.ChimericantigenreceptorTcellsinrefractoryB-celllymphomas.NEnglJMed
5.SiddiqiT,AbramsonJS,LiD,etal.PatientCharacteristicsandPre-InfusionBiomarkersofInflammationCorrelatewithClinicalOut