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所属单位：1比利时鲁汶KU鲁汶慢性疾病、新陈代谢和老年学系；2比利时鲁汶KU鲁汶成像系；3比利时根特大学辐射物理系物理和天文学系X射线断层扫描中心；4比利时根特大学IRCCSPoliclinicoSanMatteoFondazioneIRCCSPoliclinicoSanMatteo大学呼吸科。7汉诺威医学院病理研究所，汉诺威，德国。8德国伍珀塔尔Witten-Herdecke大学Helios医院病理与分子病理学研究所。9两位作者的贡献相等。
摘要
淋巴管平滑肌瘤病(LAM)是一种罕见的囊性肺疾病，由LAM细胞的进行性增殖引起的进行性肺功能丧失。在LAM的发病机制中，气道阻塞的程度尚未得到很好的研究。采用体外CT、显微CT和组织学相结合的方法，比较LAM移植肺与对照肺(n=5)气道阻塞的部位和性质。比较LAM组与对照组每7总气道数、总气道数、末梢细支气管数和面密度。体外CT分析显示，与对照组相比，LAM从第7代开始气道数量减少(p0.)，而全肺显微CT分析证实气道数量减少了3-4倍。标本显微CT分析进一步显示末端细支气管数量减少4倍(p=0.)，面密度降低(p=0.)。连续的显微CT和组织学图像直接显示囊肿上的气道塌陷和渗出物填充气道所致的功能性气道丧失。LAM肺显示(小)气道的数量减少了三到四倍，这是囊性破坏引起的，这可能是肺功能进行性丧失的罪魁祸首。前言
淋巴管肌瘤病(LAM)是一种少见的肺部疾病，多发生在女性，肺部被慢慢囊性破坏，最终10至20年导致呼吸衰竭。考虑到这种疾病的罕见，诊断往往很复杂，往往与更常见的疾病(如COPD或哮喘)混淆。肺功能的下降是高度可变的(每年3-15%)。症状包括复发性气胸、胸腔积液和腹部肿瘤。侵袭的LAM细胞是一种类似α平滑肌的细胞，被认为是这种疾病的主要罪魁祸首。这些细胞渗透到肺中，刺激基质的降解，导致细胞死亡和最终的囊肿形成，尽管无组织的淋巴管生成也被认为是关键机制之一。LAM细胞沿淋巴管增殖，使它们靠近气道和血管。血管阻塞可导致出血区域，而淋巴管阻塞可导致乳糜胸。此外，LAM细胞束对气道的收缩作用可导致气流阻塞，导致空气滞留，并最终导致肺实质的囊性改变，囊性改变的严重程度与空气滞留之间的关联证明了这一点。标准肺功能检查大多显示阻塞性和限制性混合性肺功能缺陷。根据最大流量-静态反冲曲线，阻塞性肺功能缺损被归因于气道狭窄和阻塞。对3个LAM尸检肺部的调查显示，由于周围的囊肿导致气道失去支撑，小气道变窄和坍塌。有趣的是，这并没有伴随着这些气道平滑肌分布的增加。最近一项针对LAM气道的组织病理学研究发现，在所有30名受访患者中，LAM细胞和淋巴管均有支气管受累，大多数受访患者伴有慢性炎症、杯状细胞增生、上皮鳞状细胞化生和基底板增厚。然而，气道炎症的程度与气流阻塞的严重程度无关。虽然有很多证据表明气道是气道阻塞的原因，可能继发于囊肿形成，但在LAM中，关于气道受累程度和气道阻塞确切性质的定量证据尚未得到很好的调查。我们之前已经调查了阻塞性疾病如COPD、肺移植后闭塞性毛细支气管炎综合征和囊性纤维化的气道阻塞的位置和性质。因此，本研究的目的是通过与匹配的对照肺进行彻底的形态学比较，为LAM气道阻塞的发病机制提供定量信息。讨论
这项研究调查了LAM中气道阻塞的位置和性质，显示在CT和全肺显微CT上可见的气道数量几乎减少了四倍。亚样本显微CT进一步证实，由于典型LAM囊肿上的气道塌陷，但也由于渗出物逐渐填充气道，最终细支气管的数量减少了4倍，这一点得到了组织学的进一步证实。这份报告证实并大大扩展了先前对LAM气道阻塞部位进行的调查工作。SOBONYA等人已经提出，在气流受限的成因中，LAM观察到的空域损伤比气道本身更重要。我们延长了他们最初的观察，因为我们观察到(小)气道减少了四倍，主要是由于气道塌陷或渗出物填充气道造成的。在压缩气道的气道壁中有大量HMB45阳性细胞的存在，提示这些细胞对囊肿之间的管腔进行性压迫有潜在的贡献。我们推测大量渗出液/慢性肺泡出血是由于肺泡实质囊性破坏，并伴有明显的分泌物滞留。这很可能是LAM患者典型咯血的原因。观察到的气道丢失使人联想到COPD的气道丢失程度。MCDONOUGH等人与本研究中观察到的LAM患者75%的减少相比，GOLDIV中的终末细支气管数量减少了72%至89%。然而，终末细支气管丧失的潜在机制似乎是不同的。在肺气肿中，终末细支气管的直径也减小，而其余的终末细支气管在LAM中的大小是正常的。这可能是由不同的病理生理机制解释的，其中暴露在香烟烟雾中引起气道上皮的破坏和损伤，导致肺气肿的终末细支气管进行性变窄和丢失；在LAM中，气道丢失的原因是气道周围的基质逐渐退化，气道逐渐失去支撑，最终塌陷在囊状结构上。这个问题是所有气道是否真正丢失还是某些气道不能增长。气道炎症可能起着重要作用，因为患有更严重疾病的LAM患者似乎有慢性炎症，尽管很难区分原因和结果。炎症是主要罪魁祸首还是二次打击尚不清楚：确实，实质囊性变形导致的气道完整性受损可使其更容易发生支气管炎，或LAM细胞过度浸润可导致慢性毛细支气管炎，这是未来研究的一个重要课题。炎症的可能作用也可以解释在一些LAM患者中观察到的气流受限的可逆性。最近发现的维生素D-蛋白轴在LAM中的重要作用，也可以从已知的维生素D在气道重塑中的作用来理解。观察到的终末细支气管数量与表面密度之间的关系进一步支持了这一假说，即与病变较多的区域相比，外观较正常的肺实质(即较高的表面密度)显示的肺实质保存得更完好。然而，即使是保存较完好的肺实质，其表面密度也几乎减少了三倍。实质囊性变形的严重程度与小气道数目之间的这种相关性与来自NHLBILAM登记的纵向患者数据一致，在大量LAM患者中，1s内的用力呼气量下降在实质囊肿越多的患者中更快，而扩散能力也与CT扫描上看到的疾病程度相关。现在，囊肿CT评分和图像纹理甚至被用来预测疾病进展和对西罗莫司的反应。此外，使用组织学评分也得到了类似的结果，其中发现囊性病变的程度和LAM细胞的浸润程度与患者生存率的半定量估计有关。本研究的局限性包括n值相对较低。然而，LAM是一种罕见的疾病，大多数描述性研究都是在相似的数字上进行的。此外，我们的CT和MicroCT测量显示，我们对LAM组的所有分析的标准偏差都很低，表明研究对象之间的变异性非常低。其次，仅对终末期肺进行调查。因此，无法评估气道阻塞的早期表现。第三，对照肺在移植前是冲洗的，而LAM肺没有冲洗，这可能解释了LAM肺的肺密度增加的原因。最后，这也不是一个机械性的研究，因为我们的主要目的是评估细支气管气道阻塞的程度，确切的机制和抑制的可能性超出了本研究的范围。总而言之，LAM肺显示出与第七代气道分支相比，气道数量减少了三到四倍。由于囊肿上的气道塌陷和气道阻塞，各种大小的气道都会丢失。实质异常程度与气道数目密切相关。这是首次对LAM气道异常程度进行定量分析，显示了终末期COPD患者气道病变程度的相似性，从而解释了肺功能持续下降的原因。迫切需要抑制气道丢失的治疗药物来改善这种罕见疾病的预后。图1淋巴管肌瘤病(LAM)和对照肺组织的比较。a)LAM肺的大体切片图像。b)LAM中匹配的体外计算机断层扫描(CT)图像。(C)具有代表性的亚样本显微CT图像，显示囊肿与有限的正常周围组织相邻的证据。d)对照肺的大体图像。5)对照肺同一部位的离体CT图像。f)对照肺的MicroCT图像显示正常肺组织。a)和d)标尺=1cm；c)和f)标尺：1mm。
图3基于全肺微型计算机断层扫描(MicroCT)的气道测量。a)右对照肺的完整气道分割。b)右淋巴管肌瘤病(LAM)肺的气道分割。c)LAM组基于全肺microCT的每代气道数低于对照组。d)每个气道直径的气道数量。e)每代气道占总气道数量的比例。
图4连续亚样本显微计算机断层扫描(MicroCT)图像显示囊性结构上的气道塌陷。a)母分支机构。b)分叉。c)两条独立的航道。d)一侧气道管腔缩小(*色)，另一侧气道管腔完整(白色)。e)进行性管腔丢失。f)邻近未闭气道的管腔完全闭塞。g)三维微CT插图。
图5系列微型计算机断层扫描(MicroCT)图像(a-d)与匹配的苏木精-伊红(HE)(e-h)、弹性范吉森(EVG)(i-l)和HMB45(m-t)染色系列切片的比较。MicroCT成像最初显示开放支气管(A)，支气管受压(B)，附加连续切片显示管腔进一步受压(c-d)。相应的HE和EVG染色证实了囊肿形成对支气管腔的逐渐完全压迫(f和h中的箭头)，证明这些囊肿之间的支气管上皮得到了保护。此外，还有严重出血的迹象，有大量的红细胞和含铁血*素的巨噬细胞的存在。相应的HMB45图像显示开放支气管(m和q)的气道壁被保存，但在压缩气道(r-t)的壁上有大量HMB45+淋巴管肌瘤病(LAM)细胞(洋红染色的细胞)的存在和浸润，这可能导致气道闭塞，甚至完全消失气道管腔(T)。气道。比例尺：(a-d)μm；(q-t)μm。
图6系列亚样本微型计算机断层摄影(MicroCT)图像显示纤维化导致的气道丢失。a)母分支机构。b)气道伴细支气管周围纤维化。c)管腔狭窄。d)纤维化区管腔丢失。e)显示气道阻塞的三维重建。f)MicroCT图像显示细支气管通畅和阻塞(用矩形突出显示)。g)相应的苏木精-伊红(HE)图像显示气道内充满渗出物。h)显示气道充盈的高倍率图像。(I)气道附近有含铁血*素的巨噬细胞的证据。刻度尺：(G)μm；(H)μm；(I)50μm。
图7淋巴管肌瘤病(LAM)的结构形态和血管性。与健康对照肺(A)的完整肺泡结构相比，肺LAM的扫描电镜显示(c，d)囊壁呈大的囊状蜂窝状，呈混杂的垂状、梭形细胞增生(蓝色箭头)，而囊壁内壁主要被II型肺泡细胞(红色箭头)覆盖。e)微血管铸型显示健康对照组织的薄壁肺泡丛。f)肺LAM的微血管构筑表现为明显的异常血管，呈窦状血管，层次缺失。比例尺：(a和b)μm；(c-f)20μm。
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编译：医院
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