Gorham-Stout综合征（GSD）又称侵袭性血管瘤病，是一种以大块骨质溶解为特征的类肿瘤样骨损害。该病于年由Jackson首次发现于肱骨患者[1]，Gorham和Stout在年系统报道24例该病患者，Gorham-Stout综合征由此得名[2]。至今，全球范围内约有例病例报道。
通常，Gorham-Stout综合征定义为侵袭性骨吸收，伴随溶骨性区域淋巴管和血管的增生。
该病较罕见，其病因及发病机制尚不明确，多发生于儿童，可累及任何部位骨骼。目前的治疗方法包括手术、放疗和药物治疗[3]，但对于标准化治疗还没有达成共识。最近，TenaME等人[4]报告两例GSD，一例经过三次进行生物重建病情缓解，另一例双膦酸盐和放疗后因脊髓压迫死亡。在过去几年中，西罗莫司曾用于GSD，但其有效性未证实。
本文将报道一例男童GSD累及锁骨及股骨病例，描述西罗莫司在临床治疗GSD的疗效及不良反应，以此可作为评估其治疗该罕见疾病的潜力。
病例介绍
患儿男性，1岁时脖子右侧有2厘米×1.5厘米的肿块，医院收入治疗。颈部CT显示为锁骨右上下两侧囊性病变，延伸到纵隔。根据影像学和临床资料，该院医生临床诊断为疑似淋巴管瘤。
随着时间的推移，由于右胸腔积液伴肿块逐渐增多，肿块增大到4cm×5cm，患儿出现了呼吸急促，医院就诊。触摸显示肿块较软，无明显界限，皮肤没有红肿、无溃疡或液体渗漏。胸壁右锁骨后方塌陷，锁骨缺失导致肩膀下垂。右肺呼吸音明显减弱，左肺正常。左股骨肿胀，疼痛。右臂移动局部受限，走路困难。股骨没有明显缩短，足弓活动度正常。
此外，X光片显示部分骨溶解，右锁骨伴左股骨骨折。X射线示：右胸腔积液伴肺不张（图1）。
图1（a）显示右锁骨骨溶解的X光片。右侧可见大量胸腔积液，左肺明显压缩。（b）X光片显示左股骨骨折
患儿接受胸腔镜检查，通过胸膜进行胸腔闭式引流手术。术后，肿瘤明显缩小。之后，进行了股骨活检，皮质骨内可见坏死组织，坏死组织内存在许多不规则增生的毛细血管。邻近皮质可见淋巴管扩张伴有纤维组织增生（图2）。
图2（a）免疫病理检查血管标志物CD31阳性。（b）免疫病理检查血管标志物CD34阳性。（c）D2–40的免疫组化染色在骨组织活检中呈阳性。（d）坏死骨组织内的血管和淋巴管增生（苏木精-伊红[HE]，倍放大）。（e）坏死骨组织内的血管和淋巴管增生（苏木精-伊红[HE]，倍放大）
根据这些观察结果，年11月该患儿被诊断为Gorham-Stout综合征。患儿接受西罗莫司治疗（杭州中美华东制药有限公司，1mg/ml），同时口服毫克磺胺甲恶唑（SMZ）和80毫克甲氧苄啶/片），口服剂量20-30mg/kg。此外，病人接受了髓内固定左股骨植骨。SMZ的剂量减半，每天两次，每周3天，以防止肺孢子虫感染。
治疗26个月后，患儿治疗反应良好，肿块已完全消失。虽然右锁骨后部胸壁、肩膀与治疗前相同无改善，但是右肺呼吸音明显改善，相比以前更加清晰。左股骨复位几乎正常。X光显示胸腔积液明显减少，股骨无进一步病变，大腿不再肿胀（图3）。
图3（a）右胸腔有少量胸腔积液。（b）左股骨的X光片显示骨头重塑良好
患儿服用西罗莫司没有出现任何并发症，目前他已康复出院，可以参加正常的日常活动，与同龄孩童相比，患儿生长发育指征正常，受疾病影响很小（图4）（图片由患者的家庭提供）。
图4（a）左股骨愈合无畸形，无肿胀。（b）男孩能正常行走，并能进行日常活动无限制地生活
讨论与结论
淋巴管畸形是一种良性血管病变，由胚胎发育中淋巴系统异常引起的[18]。年国际血管异常研究学会（ISSVA）更新了分类，并在第20次研讨会批准通过（图5）。
图5淋巴管畸形的ISSVA分类。
因为复杂淋巴管异常临床发现有重叠现象，以及其病因管理，因此难以控制的LMs难诊断。而溶骨性病变有助于鉴别一般淋巴管异常（GLA）/卡波西型淋巴管异常（KLA）和GSD。
GSD是以皮质吸收和进行性为特点，通常广泛性骨溶解，伴有邻近软组织变化；
GLA涉及肺、脾等器官和弥漫性增殖淋巴管，与骨溶解局限于髓腔，无皮质毁灭；
KLA患者常出血性心包凝血功能障碍和胸腔积液。KLA的组织学特征是簇状卡波西形，梭形淋巴管内皮细胞与含铁血*素的积累[19]。
GSD是一种罕见的疾病，通过进行性骨溶解和增殖淋巴管和血管[20]。临床表现通常包括疼痛和骨折。目前，临床研究人员还不清楚GSD的骨溶解机制。事实上，已知GSD骨溶解发生在邻近的局部增生淋巴管，并且破骨细胞的活化、淋巴管的生成是GSD进展的必要条件[21]。FrancoBarrera等人[22]报告表示破骨细胞的形成和激活，是由免疫机制诱导的。
由于GSD的发病率较低，目前已有的文献报道是仅限于病例报告和病例系列。但到目前为止，各病例报告数据充分说明西罗莫司是可以稳定、减轻疾病症状，改善GSD患者的生活质量。
年，一份早期病例报告说明：西罗莫司用于GSD治疗效果良好。报告共纳入包含之前病例和有详细历史、并接受同行评审过的会议摘要在内的共16例患者数据（表1）。
在报告中，患者年龄跨度1至43岁，但62.5%的患者为14岁以下的患儿。发病率无性别差异，男性8例，女性8例，与以前的报告一致。临床表现形式多样。其中9名患者有胸腔积液或乳糜胸。
这些病人同时接受一种以上的治疗方式，如手术或药物治疗。在服用西罗莫司之前，这些病人接受唑来膦酸、干扰素或普萘洛尔治疗，表明目前的治疗方案并不统一（表2）。
除表1所列病例外，Ricci等[23]和Ozeki等[23]报告8例使用西罗莫司治疗病例，但没有提供临床病史。8例中有6例西罗莫司反应良好。因此，总体阳性反应率占83.3%（20/24）。这些结果表明西罗莫司具有良好的耐受性，即使是新生儿，也无明显的不良反应。
本文病医院时，临床表现颈部右侧肿块，颈部疼痛。X射线显示右锁骨部分骨溶解。正常骨组织被增生性非肿瘤性血管组织替代，如血管瘤或淋巴管瘤。随着疾病的进展，该患儿出现了股骨骨折和胸腔积液。在发病早期阶段诊断为GSD是非常困难的。因此，GSD的诊断往往是基于排除标准（考虑年龄、表现、放射学）以及骨活检的分析。
最近，一些血清生物标志物被认为是GSD诊断潜在的工具[20]，包括Ⅰ型胶原末端肽（ICTP）、硬化蛋白、VEGF-A和IL-6。这些标记物的诊断敏感性和特异性需要更多的临床试验来验证。
目前，仍没有标准化GSD的治疗。如果不能手术，放疗或者药物是替代治疗的有效方式。最近，一些研究人员报道了mTOR抑制剂的西罗莫司可预防淋巴管生成和减少淋巴管内皮细胞活性[25]。因为缺乏循证治疗指南，西罗莫司用于不同研究的剂量和持续时间变化很大。在大多数研究中，初始剂量为0.8mg/m2体表面积，间隔12小时，或每日两次，血浆目标浓度为5–15ng/ml或10–15ng/ml[27]。经西罗莫司治疗后，疾病完全缓解，胸腔积液减少，淋巴漏和溶骨性进展停止。然而，因样本量小，需要进一步的研究来证实西罗莫司用于GSD的疗效。
本例患儿出生时罹患GSD，伴左锁骨和右股骨受累，后出现右胸腔积液和呼吸困难，胸腔镜检查为胸腔闭式引流。彼时，才发现左股骨骨折，活检结果提示诊断为GSD，左股骨近完全性深度骨溶解，锁骨吸收合并右侧胸腔积液，以及股骨的病理学检查都表明这个男孩患有GSD。这是中国本土报道的第二例GSD患者使用西罗莫司治疗病例。这也是第一个国际性的文献综述西罗莫司在治疗GSD中的作用，极可能为西罗莫司在中国的应用指南治疗这种疾病提供依据。
GSD是一种病因不明，存在不同的潜在临床治疗方法的疾病。本报告总结了GSD临床病史、诊断和治疗，并回顾最近关于西罗莫司治疗GSD的文献。相比于唑来膦酸和干扰素，西罗莫司是一种方便的口服制剂提高了依从性，副作用小。
因为GSD通常发生在儿童身上，放疗会对孩子的成长和发育有负面影响，所以不建议作为一线治疗。因为西罗莫司安全有效，且副作用少、服用方便，将可能成为GSD的治疗一种替代药物。
参考文献：
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