Nature最新发现淋巴管系统充当癌细胞肆意横行的保护伞
当肿瘤细胞通过浸润突破基底膜之后，活跃的癌细胞进入到血管或者淋巴管，通过这一循环内渗过程（intravasation），癌细胞四处扩散，这时候它们必须要在恶劣的旅途中幸存下来，才可能有机会在远离原位瘤老家的新组织位置定居，发生所谓的癌症转移。
通过血管这一癌转移过程已经得到了清楚的认识，肿瘤必须诱导周围新的血管生产（angiogenesis）来提供转移的通道。然而淋巴管在肿瘤扩散中扮演了什么样的角色却知之甚少。人体中几乎所有的组织都由淋巴管网络所围绕，它们负责不断的排出细胞间质中所累积的代谢废液。最后细胞间液汇集到腹部的淋巴管将淋巴液排入靠近心脏的左侧锁骨静脉进入体液循环，从而癌细胞也时不时地通过这一过程进入总的血液循环系统。
已知人体内的氧化压力能够杀死癌症细胞。而最近一期nature刊登的结果表明，皮肤癌细胞能够在穿越淋巴管时，利用在这特殊环境中获取的脂类躲避这一毁灭性的打击，这揭示了一种人类尚未认识的促进癌症扩散的新机制。
原发癌症扩散到身体较远的部分，比如淋巴结，往往对病人来说预后不良。然而，对于某些肿瘤来说，比如皮肤黑素瘤，通过切除淋巴结来防止扩散转移并不能增加病人的存活期1，2。这一结果说明了淋巴结侵润并不是癌细胞扩散的终点，而是这一套维持体液平衡淋巴管系统提供了癌细胞通过血液循环到达远处组织器官的入口3，4。当原发肿瘤到达这些远处的器官定居下来后就会形成次级转移瘤（metastases）。这就解释了淋巴管是癌细胞转移过程中的一个中转站。
然而，癌细胞转移为什么要经历这一迂回曲折的淋巴管线路一直困扰着科学家。最近这一期nature，Ubellacker等人的实验结果证实了在淋巴管中转过程中，癌细胞获得了对抗氧化压力的优势5。
由于肿瘤细胞的氧化压力，大量的癌细胞将会死在血液中，因此癌细胞的扩散转移原本是一个非常低效的过程，并不容易发生6，7。已经有实验证明，通过抗氧化处理，将会导致血液中的癌细胞增加，同时癌症扩散到远处的效率也会加强8，9。（图1）氧化压能够诱导几类细胞死亡，而Ubellacker和同事们表明人类或者小鼠的黑素瘤细胞是通过铁死亡途径（ferroptosis）被杀死的，这是一种依赖脂氧化的细胞死亡机制10。
图1癌症通过淋巴系统加强扩散转移的能力
作者们报道，与未作处理的黑素瘤细胞相比，用铁死亡小分子抑制剂处理过的黑素瘤细胞在血液注射到实验动物血流后，形成了明显更多的转移瘤。相反，通过淋巴管系统扩撒的黑素瘤细胞，无论有没有用铁死亡的抑制剂分子处理，都形成了同等程度的转移瘤，这说明了，与直接血流扩散不同，淋巴扩散的癌细胞不会发生铁死亡。这也暗示着，当进入淋巴管系统后，癌细胞获得了阻挠细胞死亡机制的能力，而这种细胞死亡机制会阻断直接进入血液循环的癌细胞。并且，Ubellacker等也发现淋巴液里的癌细胞远多于血液中的癌细胞，通过淋巴管系统扩散的癌细胞形成转移瘤的概率远远大于没经过淋巴管的癌细胞。他们的发现非常的有意义，因为这一发现表明只有在特定的环境下才会诱导铁死亡，并且先经过淋巴系统再进入血液的癌细胞比没有经过淋巴洗礼的癌细胞更容易扩散转移。
铁死亡机制要求癌细胞膜含有不饱和的磷脂，即含有能被氧化的碳碳双键，同时还需要铁离子10。不饱和磷脂含量越多，细胞越有被氧化的趋势。因此，比起含有多不饱和磷脂的细胞膜，含有更多缺少碳碳双键的饱和磷脂，或者只有单个双键的单不饱和磷脂的细胞膜就越不容易被充分的氧化，越不可能诱导铁死亡机制。
多种细胞都能够从体内的环境中获取多不饱和脂和铁离子。Ubellacker等通过分析实验小鼠的血液和淋巴液来发现淋巴是如何保护癌细胞免遭铁死亡的。他们发现淋巴液里面主要的脂类是甘油三酯，其中含有大量的油酸，这是一种饱和程度较高的单不饱和脂肪酸，其含量远远大于血液。并且他们发现血液中的铁离子含量是淋巴液的多倍。
Ubellacker等通过两种方法证实了他们的发现与癌症转移的关联性。首先，将人类黑素瘤细胞移植到小鼠皮下，然后分别分离了进入到血液和淋巴的癌细胞。通过代谢组分析，他们发现所有分析的57种脂类中，来自淋巴和血液的癌细胞呈现出了油酸含量的最大差异。并且发现，与没有处理的黑素瘤细胞相比，用油酸预处理的黑素瘤细胞，在静脉注射后，其存活率大大增强。另外，如果用铁离子螯合剂去除体外培养液中的铁离子，将会阻断癌细胞发生铁死亡。
综合这两者结果，充分说明了淋巴液环境富含了饱和度高的油酸，从而保护癌细胞不发生铁死亡，然而富含铁离子的血液环境有助于癌细胞发生铁死亡。这些结果提供了关于淋巴如何保护癌症存活机制的初步认识，但是一些新的问题也随之出现。比如说，淋巴液中的其他类型饱和脂肪酸在多大程度上也能保护癌细胞存活？淋巴液中富含油酸的甘油三酯的来源又是什么？是否可以通过临床治疗或者改善饮食来改变淋巴液中的脂类成分。
最后，作者回答了是否因为癌症暴露于淋巴液改变细胞膜代谢组分从而引发的铁死亡保护，所以说癌症的淋巴结转移会先于其他组织转移这一问题。为了说清这一逻辑，Ubellacker和同事们分别分离了移植小鼠模型中皮下和淋巴结中的黑素瘤细胞，然后注入到小鼠的血流之中。他们发现来自淋巴结的黑素瘤细胞形成移植瘤的概率远远大于来自皮下的黑素瘤细胞。并且，与来自皮下的黑素瘤细胞相比，他们还发现来自淋巴结的癌细胞对于铁死亡诱导分子更不敏感，即更不容易发生铁死亡。
将来的研究需要去证实是否淋巴液是细胞膜代谢修饰的启动场所。比如说，通过对比淋巴结注射的黑素瘤细胞与随后从淋巴与血液中分离的癌细胞的代谢组学分析。除了黑素瘤以外，Ubellacker和同事们的发现在多大程度上能够适用于其他类型的肿瘤转移。如果这是一种普遍的癌转移原理，必将会产生一批革命性的癌症治疗手段。比如可以开发一些方法来操纵干预癌细胞整合和利用脂类实现铁死亡保护这一过程，当然要求这些方法在淋巴管系统这一癌症保护环境中也要发生干预作用，从而打掉癌症肆意横行的保护伞。
参考文献：
1.Leiter,U.etal.LancetOncol.17,–().
2.Faries,M.B.etal.N.Engl.J.Med.,–().
3.Pereira,E.R.etal.Science,–().
4.Brown,M.etal.Science,–().
5.Ubellacker,J.M.etal.Nature,–().
6.Vanharanta,S.Massagué,J.CancerCell24,–().
7.Mehlen,P.Puisieux,A.NatureRev.Cancer6,–().
8.Elia,I.,Doglioni,G.Fendt,S.-M.TrendsCellBiol.28,–().
9.Faubert,B.,Solmonson,A.DeBerardinis,R.J.Science,eaaw().
10.Hadian,K.Stockwell,B.R.Cell,8().
原作
B.M.GrünerS.M.Fendt
译者
钟亚东
主编
梁航
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