何为罕见肿瘤？从发病率看，6/以下的恶性肿瘤；从发病量看，罕见肿瘤发病总数约占所有肿瘤数量的10%，也就是说，我国每年新发肿瘤患者约万例，而罕见肿瘤患者竟多达30万！如此看来，“罕见肿瘤”并不罕见。目前，亟需有效的治疗手段和新型治疗药物以解决罕见肿瘤治疗的一大难题。
21世纪，肿瘤治疗进入免疫、靶向治疗的新时代，新型治疗手段在部分罕见肿瘤中也取得一定疗效。年美国临床肿瘤学会（ASCO）发布第14版癌症进展年度报告，将罕见肿瘤的治疗进展作为年肿瘤届的最大进展。对于罕见肿瘤的治疗，新药临床试验始终是一条至关重要的必经之路，而作为肿瘤临床试验行业工作者，我们也应保持探索和信心。
医院GCP中心研究医生和药师将分别对几种罕见肿瘤的疾病概况、治疗现状和治疗药物（潜在治疗药物）进行专题分享。
唐玉教授
分享专题：血管肉瘤
长期从事肿瘤新药临床试验及放射治疗，特别是乳腺癌、消化道肿瘤等疾病的综合治疗；擅长诊治乳腺癌、消化道肿瘤、淋巴瘤及罕见骨软组织恶性肿瘤。
现担任：医肿GCP中心办公室负责人、中国医促会结直肠癌肝转移分会青年委员会副主任委员、北京医学会放射肿瘤学分会乳腺癌放疗学组委员、中国老年医学学会老年肿瘤分会放疗专委会委员；参与编写多项乳腺癌诊治指南。
血管肉瘤
起源于血管或淋巴管的内皮细胞，非常罕见，仅占全部软组织肉瘤的1%左右。血管肉瘤恶性程度高，现有的治疗手段效果欠佳，无法接受手术的晚期患者中位生存期一般在1年左右。病因多数血管肉瘤的病因不明，但射线和慢性淋巴水肿是血管肉瘤明确的致病因素。与发病原因不明的血管肉瘤（原发性血管肉瘤）相比，继发于放疗或慢性淋巴水肿的血管肉瘤（继发性血管肉瘤）治疗更为棘手，疗效更差。此外，大约1/4的肝血管肉瘤可能与长期接触工业生产中所用的含氯乙烯单体、放射性二氧化钍、及慢性砷等有关。临床表现及诊断血管淋巴管遍布全身，因此血管肉瘤可以发生在全身各处。最常见的血管肉瘤发生在皮肤，尤其好发于头颈部。
皮肤血管肉瘤好发于老年男性患者，往往表现为皮肤长期存在的斑疹性、结节性或斑块样蓝紫色病变（图1）。病变边界不清，后期可出现出血或溃疡。位于体内深部的血管肉瘤难以早期发现，多数患者在肿瘤增大，产生压迫症状后才会就诊。血管肉瘤的侵袭性很高，大约20-40%会发生术后复发或转移，其中肺是最常见的转移部位。超声、CT或MR等检查是诊断血管肉瘤，尤其是深部血管肉瘤的重要手段，也是判断肿瘤侵犯范围、转移情况的必要检查。
图1皮肤血管肉瘤的临床表现[6]
由于症状和影像学检查缺乏特异性，病理检测对于血管肉瘤的诊断非常关键。在组织学上，血管肉瘤可以分为高分化、中分化和低分化等不同亚型。在高分化血管肉瘤中，大量不规则的血管通道被内皮细胞所覆盖。低分化血管肉瘤的肿瘤细胞则更为原始，有丝分裂活性增强，血管间隙形成不良。由于低分化肿瘤缺乏典型的脉管结构，往往需要依赖免疫组化检测才能明确诊断。免疫组化检测中，血管肉瘤往往会表达内皮标志物，包括因子VIII相关抗原、CD31、CD34和VEGF。其中CD31最为常见，被认为是早期诊断的金标准。
大多数原发性血管肉瘤的基因突变并不明确。不足10%的原发性皮肤血管肉瘤患者中可见第19q13.1号染色体上转录抑制因子CIC基因的重排。部分患者则存在ATM、TP53、BRAF、PTCH1和APCR等常见的肿瘤驱动基因突变，可能有一定的治疗意义。
继发性血管肉瘤中，血管生成相关基因的表达异常则更为常见。放疗诱发血管肉瘤中，约1/4可见到MYC及FLT4基因扩增。因此，针对FLT4的靶向治疗可能是继发性血管肉瘤的一种潜在治疗方案。另外，PTPRB和PLCG1这两个血管生成信号的基因突变也被认为是治疗继发性血管肉瘤的新靶点（图2）。然而，目前尚未有针对上述靶点的药物进入临床研究阶段。
图2血管肉瘤中常见的基因突变位点[5]
治疗方法血管肉瘤的现有治疗方法与其他软组织肉瘤类似，采用手术、放疗、化疗的综合治疗模式。靶向治疗、免疫治疗等一些新型治疗手段，也为血管肉瘤的治疗带来了曙光。
手术手术目前仍是根治血管肉瘤的唯一手段。彻底切除肿瘤相当重要，手术切缘阳性可能会导致肿瘤术后迅速出现转移。然而，多数血管肉瘤确诊时已无法行彻底的手术切除。
放疗对于无法行手术的局限血管肉瘤患者，可以考虑进行根治性放疗。在头颈部血管肉瘤中，高剂量的根治性放疗(70Gy)已经被证实是一种有效的治疗方式。对可手术的血管肉瘤，回顾性研究认为，手术联合术后辅助放疗与单纯手术相比，可能进一步提高患者5年总生存率。
化疗细胞*药物化疗是转移性血管肉瘤重要的治疗手段。与其他软组织肉瘤类似，阿霉素联合异环磷酰胺是最常见的一线化疗方案。特别的是，血管肉瘤对紫杉类药物非常敏感，紫杉醇也经常作为转移性血管肉瘤的一线或二线治疗手段。一项大宗回顾性研究显示，头皮血管肉瘤患者接受紫杉醇单药周疗，有效率可达到90%。
靶向治疗促血管生成生长因子及其受体，如VEGF、PDG等，在癌症的发生发展中起着重要的作用。多数血管肉瘤患者存在VEGF的过表达。体外研究已经证明，抑制VEGF或VEGF抗体对血管肉瘤存在潜在的治疗价值。
索拉非尼、帕唑帕尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂能够抑制VEGF/VEGFR信号通路。一项由Maki等人发起的II期临床试验给予名软组织肉瘤患者单药索拉非尼的治疗，其中包括37名血管肉瘤患者。在血管肉瘤亚组中，客观有效率达到了14%，达到了预先设定的研究终点。然而，也有一些小样本研究不支持这一结论，单药索拉非尼在血管肉瘤中的作用还需要更大规模的研究证实。帕唑帕尼在血管肉瘤中显示出了较好的疗效。PALETTE研究是一项在接受过含阿霉素方案化疗的转移性软组织肉瘤中开展的III期研究，结果发现帕唑帕尼可以将血管肉瘤的中位无进展生存期延长到4.6个月。目前，一项帕唑帕尼治疗晚期血管肉瘤的国际多中心研究正在招募患者（NCT）。一项内皮蛋白抑制剂(TRC)联合帕唑帕尼治疗血管肉瘤的III期研究（TAPPAS，NCT）也正在开展中。另一个多靶点小分子抑制剂瑞戈非尼治疗化疗耐药的晚期血管肉瘤的前瞻性II期研究也正在进行之中（NCT）。
除上述药物外，其他机制的靶向药物对血管肉瘤也可能有一定的效果。大宗回顾性研究发现，β-肾上腺素受体在血管肉瘤中高表达，以普萘洛尔为代表的非选择性β-肾上腺素受体抑制剂可能改善血管肉瘤的长期生存，所报道的最长中位生存期达到了36个月。
免疫治疗以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在抗肿瘤治疗中日益体现出了其独特的价值。一些案例提示，免疫治疗在治疗血管肉瘤中也可能发挥作用。美国一项研究使用免疫检查点抑制剂治疗了7名多线治疗后的晚期血管肉瘤患者。其中一名患有头面部皮血管肉瘤的62岁女性患者，在使用抗CTLA-4药物（AGEN）14个周期后，达到了疾病完全缓解，并且维持了超过1年以上的时间（图3）。其他一些接受PD-1/PD-L1治疗的患者也达到了较好的疗效，7名患者中，5名在治疗后12周时评价为疾病部分/完全缓解，且无一例出现3-4度免疫相关不良反应。
图3多线治疗后复发皮肤血管肉瘤接受CTLA-4治疗后皮肤病变变化[4]
总之，血管肉瘤临床罕见，预后较差，目前治疗手段相对有限，针对这一特定疾病的更多新药临床试验势在必行。
参考文献
1.Florou,V.andB.A.Wilky()."CurrentandFutureDirectionsforAngiosar