在全球范围内，结直肠癌的发病率和死亡率都位居恶性肿瘤前列。目前，晚期结直肠癌的标准化疗方案是基于氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康的方案如FOLFOX（氟尿嘧啶+奥沙利铂）、FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康）、XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）或XELIRI（卡培他滨+伊立替康）方案等[1]。一、二线标准治疗失败后，仍有约2/3的患者体能状况比较好、强烈希望接受进一步治疗。新药的研发和进步为这部分患者的治疗提供了新的选择。基于FRESCO研究，年《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》中，呋喹替尼被推荐用于已接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者的三线治疗（Ⅰ级推荐）。此外，年《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》（英文版）也将呋喹替尼列为三线治疗选择。本文介绍的这例肠癌肝转移患者，三线治疗使用呋喹替尼，无进展生存期竟然长达25个月。
病例分享
魏孝礼教授医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会肿瘤临床协作组委员黑龙江省抗癌协会食管癌专业委员会青年委员会第一届委员会委员黑龙江省医学会化疗分会委员参与多项临床试验项目主要研究方向，胃癌、结直肠癌、胰腺癌，食管癌等消化系统肿瘤，肺癌，乳腺癌等
病例介绍一般情况：患者，男，64岁，无肿瘤家族病史。
治疗过程：患者于年1月25日在外院行肠镜检查示：距肛门3cm处有一呈菜花样病变；大约4.0cm×5.0cm。活检病理示：（直肠）腺癌。胸腹部CT平扫未见肝部异常。肿瘤标志物检查显示CEA正常。于年1月30日在外院行经腹会阴联合直肠癌根治术，左下腹造口术。术中探查示：肝脏大小2cm×2cm肿块，质地中等，直肠肿物位于腹膜反折以下。术后病理：（直肠）溃疡型中分化腺癌（肿瘤面积5.8cm×5.8cm），侵及外膜，血管瘤栓（-），淋巴管瘤栓（+），神经侵犯（+），齿状线（-），肠周淋巴结（+）（1/12）。基因检测未做。
初步诊断为直肠癌切除术后（pT3N1aM1aIVA期）；同时性肝转移瘤可能。
术后于年3月12日开始于外院行XELOX方案化疗1周期，4月6日转诊至我院。入院后进一步完善各项检查，CT示肝脏多发占位（图1上）；肝脏核磁共振示：肝内见多发类圆形的异常信号影，较大者位于肝右后叶，大小约18mm×32mm×28mm（图1下）。CEA：1.14ng/ml；基因检测示RAS及BRAF基因为野生型，MLH1（+），PMS2（+），MSH2（+），MSH6（+），Her-2(-)。入院后诊断为：直肠癌切除术后（pT3N1aM1a，ⅣA期）；同时性肝多发转移瘤（s3/s8共3）；CRS3分；RAS及BRAF野生型；pMMR；Her-2（-）。
图1.年4月肝脏CT（上）和核磁共振（下）结果
患者适合局部治疗，建议手术，但患者拒绝，结合患者病史及一般状况，符合我科正在进行的“前瞻性探索注射用重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF-NC）联合FOLFIRI方案治疗结直肠癌的安全性及有效性的多中心临床研究”，经筛选符合入组标准，进入对照组。于年4月9日至5月7日行FOLFIRI方案化疗3周期。治疗3周期后，于5月20日复查CT和核磁共振，肝脏病灶较前明显进展，疗效评价疾病进展（PD；图2），退出临床研究。
图2.FOLFIRI治疗3周期后复查肝脏CT（上）和核磁共振（下），肝脏病灶较前
为进一步诊疗，于年6月17日再次入院，ECOG评分1分，CEA2.77ng/ml。CT检查示肝脏病灶较1月之前进一步增大（图3）。
图3.年6月19日复查肝脏CT，肝脏病灶较1月前进一步增大
经筛选，患者符合“二线及以上标准化疗失败的晚期结直肠癌患者中比较呋喹替尼联合最佳支持治疗（BSC）与安慰剂联合BSC的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究”的入组标准，经知情同意纳入临床研究，于年6月20日始口服呋喹替尼5mgqd，连服21天，停药7天，28天为1周期。年10月7日临床评价疗效为部分缓解（PR），于年12月3日、年1月27日、3月25日、5月19日、年2月24日、3月23日、5月18日疗效评价PR（图4）。
图4.服用呋喹替尼后，疗效评价达PR
服药期间患者出现声音嘶哑，分级1级，考虑与研究药物有关，未给予处置，10天后声音嘶哑消失。未出现3级及以上不良反应，未因不良反应减量或停药，肝功能相关指标始终处于正常范围（图5）。
图5.呋喹替尼用药期间肝功能指标始终处于正常范围
年7月13日行影像学评价，肝脏靶病灶PD（图6），经MDT会诊，建议患者手术治疗，患者拒绝。
图6.年7月13日影像学评价疗效为PD
年9月15日，患者开始口服曲氟尿苷盐酸替比拉西（TAS-）片，年10月14日出现右侧躯体无力，抬举不能，言语不清，伴流延，完善检查后诊断为脑梗塞，后续疾病进展较快，患者死亡。
病程小结见图7。
图7.病程小结
总结患者为肠癌肝转移，术前未发现转移灶，在行肠癌根治术中发现有肝脏转移。于是行1周期XELOX方案化疗。1周期之后患者转诊至我院，完善各项检查，核磁显示肝脏有两处病灶，并且基因检测显示RAS、BRAF均为野生型。但是，患者因为经济原因，无法承担靶向药物治疗，因此在综合各方面因素并与患者沟通后，入组临床试验，行FOLFIRI方案化疗3周期。3周期后复查发现肝脏病灶较前增大，疾病进展。此后，因符合“二线及以上标准化疗失败的晚期结直肠癌患者中比较呋喹替尼联合最佳支持治疗（BSC）与安慰剂联合BSC的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究”入组标准，于年6月20日始口服呋喹替尼治疗。用药后肝脏病灶缩小明显，疗效评价PR，并一直维持到年7月13日，无进展生存期（PFS）长达25个月。治疗期间建议局部处理肝脏病灶，但是被患者拒绝。年9月15日开始口服氟尿苷盐酸替比拉西片，疾病于短期内进展并死亡。从开始一线治疗算起，患者总生存期（OS）为30个月。
病例点评
韩宇教授主任医师硕士研究生导师哈尔滨医院消化道肿瘤内二科副主任中国抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会委员CSCO青年专家委员医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员黑龙江省医学会肝胆胰分会常委黑龙江省医学会肿瘤营养代谢与治疗专委会委员黑龙江省医学会肿瘤化学治疗分会肠癌学组组长；青委会主委
专家点评
这是一例直肠癌肝转移的患者。对于手术无法达到NED（无疾病证据）肝转移的治疗，全身治疗是基础。对于这类患者的治疗，强调全程管理，接受标准的联合化疗方案可以使患者的生存期延长到20个月以上。患者为RAS及BRAF野生型，一线和二线治疗选用了XELOX和FOLFIRI方案，由于经济方面的原因，未加用靶向治疗，但一、二线治疗后疾病均很快进展。经筛选，患者入组了“二线及以上标准化疗失败的晚期结直肠癌患者中比较呋喹替尼联合最佳支持治疗（BSC）与安慰剂联合BSC的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究”，在一、二线标准治疗效果很差的情况下，仅仅使用呋喹替尼单药，竟然使PFS长达25个月。
呋喹替尼是由和记*埔医药与礼来战略合作共同开发的新药，该药为高选择性抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子化合物，年11月获批用于标准治疗失败的转移性结直肠癌（mCRC）的三线及以上治疗。在其关键性的FRESCOIII期研究中，呋喹替尼用于二线或以上标准化疗失败的mCRC患者较安慰剂显著延长OS（9.3个月vs6.57个月，HR=0.65，P0.）和PFS（3.71个月vs1.84个月，HR=0.26，P0.），疾病控制率（DCR）也显著更优（62.2%vs12.3%，P0.）。此外，呋喹替尼的安全性良好。基于该研究的结果，年《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》（英文版）和年《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》均将呋喹替尼写入三线治疗推荐。年CSCO年会上，秦叔逵教授汇报了FRESCO研究中肝转移亚组的结果，显示出了与整体人群一致的获益：与安慰剂相比，呋喹替尼显示出显著的OS（8.61个月vs5.98个月，HR=0.59，P＜0.）和PFS（3.71个月vs1.84个月，HR=0.22，P0.）改善，客观缓解率（ORR）和DCR亦显著改善；安全性方面，即使在伴有肝转移的患者中，呋喹替尼组肝*性发生率依然很低，且未观察到3级肝*性，在肠癌肝转移患者中，呋喹替尼的肝*性与安慰剂相比无明显差异。
本病例中，呋喹替尼展现出非常好的安全性和耐受性，用药期间未出现3级及以上不良反应，也未因不良反应减量或停药，作为肝转移的肠癌患者，其肝功能并未受呋喹替尼用药的影响，服药期间肝功能相关指标始终处于正常范围。表现出与FRESCO研究相一致的安全性特点。
无论是FRESCO研究的亚组分析，还是这个成功的病例。实际上都给了我们很好的启示。这一例患者从呋喹替尼治疗中获益非常明显，或许这个患者的背后有一定的分子生物学的特征值得进一步探讨，但基于已有的临床数据，我们现在确实拿不到更好的数据来指导我们进一步筛选优势人群，我们需要做的是不断对于这部分人群做更深的研究和探讨，来指导医生合理使用标准的药物，不仅能使患者更好地生存，也能使药物更好地发挥最大优势。
团队负责人
白玉贤教授主任医师硕士研究生导师哈尔滨医院内科教研室主任哈尔滨医院临床药理基地内科专业负责人.中国临床肿瘤学会常务理事中国临床肿瘤学会光动力治疗专家委员会副主任委员中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会副主任委员中国临床肿瘤学会血管靶向专家委员会副主任委员黑龙江省医学会化疗专业委员会主任委员黑龙江省抗癌协会化疗专业委员会主任委员中国生物工程黑龙江省靶向治疗专业委员会主任委员
参考文献[1]NCCNGuidelines.ColonCancer..V4
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