囊性淋巴管瘤

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TUhjnbcbe - 2021/2/25 10:57:00
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本/期/解/读

免疫检查点配体PD-L1在肺淋巴管平滑肌瘤病中表达上调

ImmuneCheckpointLigandPD-L1isUpregulatedinPulmonaryLymphangioleiomyomatosis(LAM).

关键词

PD-1,TSC2,免疫抑制,mTOR,torin

作者:

MaiselK,et.al

翻译:

医院呼吸内科胡思琪*慧

文献来源:

AmJRespirCellMolBiol.Aug10.

DOI:

10./rcmb.-OC

背景

肺淋巴管平滑肌瘤病(LAM)LAM是一种由TSC1/2突变驱动的慢性进展性疾病。雷帕霉素可抑制LAM细胞增殖,是LAM目前唯一有效的、并获批的治疗药物;但雷帕霉素只能延缓疾病进展,并不能逆转LAM的病程。而在其他肿瘤疾病中,包括免疫检查点抑制剂抗PD-1和PD-L1等免疫治疗可以终止肿瘤的进展、甚至治愈某些肿瘤。PD-L1是否在LAM的疾病进展中起到一定作用呢?

方法和结果

1、LAM肺部病变PD-L1表达与T细胞浸润:利用免疫组化染色比较LAM病灶和对照组PD-L1表达差异,发现LAM病灶和肺间质表达量较对照组显著增高。流式细胞术检测LAM肺组织单细胞PD-L1表达,发现相较LAM外周血单细胞,组织CD14+和CD14-细胞PD-L1表达均升高,尤其是CD14+单核/巨噬细胞表达升高显著。PD-1/PD-L1介导的免疫抑制作用需要PD-L1阳性细胞与PD-1阳性T细胞共同参与,而pS6阳性LAM病灶确实有CD3+T细胞浸润。

2、正常免疫的LAM小鼠模型中,TSC2缺陷TTJ病灶PD-L1表达上调。经尾静脉注射TTJ细胞形成一个转移性LAM模型,发现在裸鼠肺部有多处病变达50.7%±6.6%。不管是TSC2表达细胞(M1、Tsc2+/+MEFs)和TSC2缺陷细胞((MKOC,TTJ,andTSC2-/-MEFs)),在IFNγ刺激前都能表达低水平的PD-L1和MHC1,有趣的是,在IFNγ刺激前,使用mTORC1抑制剂Torin使PD-L1表达轻度增高或无影响,而在IFNγ刺激后,TSC2缺陷细胞较TSC2表达细胞PD-L1的表达量升高了4-5倍。

图1IFN-γ、Torin刺激TSC2表达和缺陷细胞系及LAM小鼠模型建立。

3、在LAM小鼠模型中抗原提呈细胞浸润病变部位且高表达PD-L1。通过流式细胞术,作者发现在LAM小鼠模型肺部,各种类型抗原提呈细胞PD-L1表达均增高,包括树突状细胞、CD11b+和CD11b-细胞,单核细胞和巨噬细胞。在CD45-基质细胞群中PD-L1表达明显增高,包括CDa+成纤维细胞、上皮细胞、CD31-细胞。这说明,基质细胞和免疫细胞PD-L1都是高表达的。尤其是抗原提呈细胞,能够调节T细胞活性和对TSC2缺陷TTJ细胞的免疫应答。

4、TSC2缺陷鼠肺部浸润性T细胞表达PD-1。LAM除了天然免疫细胞浸润外,T细胞包括CD4+和CD8+T细胞也增加,有趣的是,在TSC2缺陷病变小鼠和对照组中T细胞亚群的分布是不同的。与对照组相比,TSC2缺陷鼠肺部效应T细胞,调节性T细胞数目增多,CD4+和CD8+效应T细胞PD-L1表达更高。

图2LAM模型小鼠肺部T细胞亚群分布及PD-1表达

5、抗PD-1抗体治疗延长LAM模型小鼠生存期。为了评估对TSC2缺陷小鼠靶向PD-L1治疗是否有效。作者设计了一个生存研究,实验组使用抗PD-1抗体,对照组使用同型对照抗体。第55天,抗PD-1治疗组70%小鼠还存活,对照组仅为30%。第75天,45%抗PD-1治疗小鼠仍存活,而对照组无小鼠存活。说明使用抗PD-1抗体治疗,TSC2缺陷小鼠生存时间明显延长。

图3anti-PD1治疗组和control组TSC2缺陷小鼠的生存曲线

结论

LAM可能出现PD-1/PD-L1介导的免疫抑制,针对免疫检查点的靶向治疗有可能产生优于雷帕霉素的治疗效果。

原文摘要

PulmonaryIymphangioleiomyomatosis(LAM)isaslow-progressingmetastaticdiseasethatisdrivenbymutationsinthetumorsuppressortuberoussclerosis

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