胃肠道间质瘤
□翻译：山东乳山张福志
定义
胃肠道间质瘤（GIST）是一种具有多种行为的间叶性肿瘤，其特征在于向Cajal的间质细胞分化。
ICD-O编码
/3胃肠道间质瘤
相关术语
不推荐：平滑肌母细胞瘤，胃肠道自主神经鞘瘤（GANT），胃肠起搏细胞肿瘤（GIPACT）。
亚型
琥珀酸脱氢酶缺陷型胃肠道间质瘤
部位
GIST可以发生在胃肠道的任何部位然而，所有GIST中约有54％发生在胃、小肠（包括十二指肠）中有30％，结肠和直肠中有5％，食管中约有1％。阑尾中很少出现GIST。大约有10％的病例主要是转移性的，无法确定原发部位。胃肠外GIST主要发生在肠系膜，网膜和腹膜后。
临床表现：
最常见的表现包括腹部症状，以及与粘膜溃疡、急慢性出血、腹部肿块和肿瘤穿孔有关的症状。在内窥镜检查手术或CT检查偶然发现较小的GIST。晚期GIST扩散到腹膜腔和腹膜后间隙，并通常转移到肝脏。骨、皮肤和软组织转移少见，而肺转移极为罕见。在发现原发肿瘤后数年，可能会发生全身性扩散。胃GISTs的局部复发率比小肠GISTs高，但是后者的腹部扩散和转移率更高。
流行病学
斯堪的纳维亚的基于人口的研究表明，每10万人年1.1-1.5例的发病率。但是，偶然的亚厘米GIST（称为microGIST）似乎非常普遍。食管胃交界处癌切除标本研究报道中发生率为10％，尸检和胃切除全部包埋中的发生率更高。大约25％的胃GIST（不包括microGIST）在临床上是恶性的。SEER项目数据（从平滑肌肉瘤的数据中得出）表明，GIST占所有恶性胃肿瘤的2.2％。
散发的GISTs可以在任何年龄发生，在51-60岁（中位年龄：60-65岁）中发病率最高，男性略多见。一小部分的GIST发生在儿童和青少年，通常是琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷（和KIT/PDGFRA野生型）。胃SDH缺陷型的GIST，女性更为常见，并且常发生在年轻患者。
病因
大多数GIST是散发的5-10％的疾病与多种综合症有关。大多数综合征性GIST都是SDH缺陷型的，包括那些与非遗传性Carney三联症（GIST、肺软骨瘤、副神经节瘤）和常染色体显性Carney-Stratakis综合征（在SDH种系突变的背景下为GIST和副神经节瘤）。
GIST罕见与1型神经纤维瘤病（NF1）相关这类病例通常是多灶性的，大多数位于小肠中。极为罕见的家族性GIST是由KIT的胚系突变或PDGFRA造成的（更罕见的）。患有这些肿瘤的患者倾向于在整个胃肠道中发展出多种GIST，这些GIST可能具有侵袭性。
发病机制
大多数GIST包含KIT或PDGFRA癌基因获得性突变，并通过逐步抑制肿瘤的抑制基因而进展。有关具有临床意义的完整详细信息，请参见下面的诊断分子病理学。
大体
局限性GIST表现为大小不一的界限清楚的肿块(范围从偶然发现的亚毫米病变到大于20厘米)。在较大的病变中，切面可见局灶性出血、囊性变和/或坏死。胃间质瘤常突出胃腔，并可产生脐状粘膜溃疡。在小肠，胃黏膜间质瘤更常表现为向外明显的肿块。有些胃肠道间质瘤具有与浆膜面相连的蒂。
进展期疾病的表现常为主要病变，伴有多个较小的结节，可从横膈延伸至骨盆。侵袭周围的器官，如脾脏和胰腺。SDH缺陷型大的GISTs通常是一种独特的多结节生长模式。
组织病理学
在显微镜下，GISTs表现出广泛的形态谱。解剖位置（胃还是小肠）不同，形态学可能不同。大部分胃GIST是梭形细胞肿瘤，约20-25％的病例可见上皮样形态。一些病例具有梭形细胞和上皮样组织学的特征。核多形性罕见。在梭形细胞GIST之间存在明显的组织学模式。硬化型，尤其经常出现在含有钙化的小肿瘤中。疏松栅栏状的亚型是最常见的亚型之一，而有一些病例显示出弥漫性的富于细胞型。肉瘤样特征并具有明显的核非典型性和高核分裂活性极少见。上皮样GIST可能显示硬化、失粘附、富于细胞（有时具有假乳头状）或具有明显非典型性和核分裂活性的肉瘤形态。黏液样间质很少见。
小肠和结肠的GIST通常是梭形细胞肿瘤，肿瘤细胞具有弥漫片状或模糊的席纹状结构。具有低度恶性潜能的肿瘤通常含有细胞外胶原小球（skeinoid纤维-胡萝卜素纤维）。肠道GIST可能具有由细胞突组成的无核区（有点模仿Verocay体或Neuropil）。可见与神经鞘瘤相似的核栅栏状结构，血管周围透明化和血管退行性改变（例如血管扩张和血栓形成、血铁蛋白沉淀和纤维化）。直肠GIST最常表现为梭形细胞形态。
SDH缺陷型的GIST具有特征性的上皮样形态，通常为多结节，伴有肠壁丛状受累。与传统的GIST不同，常见淋巴管浸润和淋巴结转移。
极罕见的是，无论是一开始，还是应用伊马替尼(去分化GIST)治疗后，均可观察到高级别(KIT阴性)肉瘤形态的形态学进展。去分化也可能与异源性上皮细胞、肌源性或血管肉瘤分化有关。
从免疫表型上看，大多数GIST表现出KIT（CD）的而弥漫性强阳性表达，表现为细胞质、膜相关或有时核周点状染色。然而，一小部分（＜5％）尤其是具有PDGFRA突变的GIST，可能缺乏KIT表达或少量着色。氯离子通道蛋白AN01/DOG1是一种同样敏感和特异的标记物，可在诊断上对高达50%的KIT阴性GISTs进行补充。KIT和DOG1也在Cajal间质细胞中表达，其前驱病变被认为是GISTs的组织遗传学来源。大多数梭形细胞GISTs(尤其是胃肿瘤)CD34呈阳性，而上皮样亚型阳性不一致。一些GISTs表达h-caldesmon，少数表达SMA罕见病例显示desmin、角蛋白(CK18)或S阳性。缺乏SDH的基因组序列显示出SDHB蛋白表达的缺失，无论哪个SDH基因发生突变。SDHA缺失是SDHA突变肿瘤特有的。神经纤维蛋白表达缺失(NF1对C端特异的抗体)可能有助于鉴定NF1相关的GISTs。
诊断分子病理学
大约85％的GIST具有位于4号染色体（4q12）上的KIT或PDGFRA癌基因的获得性突变，它编码III型受体酪氨酸激酶。除极少数外，它们是单一途径，并导致KIT或PDGFRA的整合型激活。通常，KIT和PDGFRA通过各自配体（即干细胞因子和PDGFA）的结合而被激活。下游的致癌信号通常涉及RAS/MAPK和PI3K/AKT/mTOR途径。
大约75％的GIST具有KIT的激活突变，最常见于11号外显子（总体占66％）或9号外显子（6％）中外显子13和17的突变很少见（约1％）。KIT外显子11突变包括缺失（45％），替代突变（30％）和插入/缺失（indel）突变（15％）。几乎所有KIT外显子9突变都是重复的，具有这种突变的GIST中有80％出现在小肠中。KIT外显子13和17突变最常见的分别是p.KE和p.NK。
大约10％的GIST携带PDGFRA激活突变（最常见于胃），通常在第18外显子（总体占8％）中外显子12和14的突变是罕见的。最常见的PDGFRA突变是p.DV（55％）和p.VD（10％）。患者PDGFRA肿瘤突变有转移的患者相比具有较低风险KIT突变肿瘤。考虑到预后的差异，将近85％的晚期GIST携带KIT突变，只有2％携带PDGFRA突变。
许多KIT和PDGFRA野生型的GIST都在SDH亚基基因中发生了改变（总体占5-10％）60％具有失活突变（几乎总是种系突变），40%含有SDHC启动子甲基化(表突变)，导致SDH功能障碍（SDH缺陷型GIST）。SDH缺陷型GIST的患者比酪氨酸激酶受体基因突变的肿瘤年轻。几乎所有的儿科GIST都是SDH缺陷型。卡尼三联症患者的肿瘤通常显示SDHC突变。SDHA是最常见的突变亚基基因（SDH缺陷型GIST35％），接着是SDHB、SDHC、和SDHD缺陷突变。
罕见的基因突变与NF1(通常是NF1患者的胚系改变或很少是体细胞突变)、BRAF或KRAS的突变有关。像KIT和PDGFRA突变一样，这些改变也导致RAS/RAF/MEK途径激活。
大多数遗传基因突变(SDH缺陷型肿瘤除外)是通过逐步获得染色体改变来进行的，每种改变都可能使肿瘤抑制基因失活：14q丢失(高达70%)，随后是22q丢失(约50%)、1p丢失(约50%)和15q丢失(约40%)。MAX是14qGIST肿瘤抑制基因，早期失活(在显微镜下和低风险肿瘤中)。CDKN2A、TP53和RB1中的失活突变在高风险类别的GISTs中发现。DMD失活是胃肠道间质瘤进展的晚期，几乎在所有转移性胃肠道间质瘤中都有发现。非常罕见的GISTs含有NTRK3或FGFR1基因融合体。
基本的诊断标准
基本特征：壁内、粘膜下或浆膜下肿块梭形细胞、上皮样或混合形态KIT和/或DOG1免疫阳性SDH缺陷型GIST中的SDHB丢失。
辅助诊断：大约85%的肿瘤中存在KIT或PDGFRA基因突变。
预后
GIST最好的预后参数是核分裂活性、肿瘤大小和解剖部位(见表)。核分裂计数的面积为5mm2，在大多数显微镜中，这相当于40倍物镜和标准目镜直径的20-25个视野。该预后评估最适用于KIT/PDGFRA突变型GISTs。总的来说，肠道胃肠道间质瘤和缺乏SDH的胃肠道间质瘤更难以预测。核分裂计数低的肿瘤可以转移，而核分裂计数高的肿瘤可以长时间保持惰性。与KIT/PDGFRA突变型胃肠道间质瘤患者相比，许多伴有肝转移的SDH缺陷型胃肠道间质瘤患者在没有特定治疗的情况下可以存活数年或数十年，后者在转移时进展迅速。肿瘤破裂是GIST的另一个不利因素。软组织肉瘤的分级原则不适用于GIST。为了完善风险评估以考虑辅助治疗，建议将肿瘤大小和核分裂计数作为连续变量与解剖位置一起纳入预后评估。
突变状态也代表预后和预测因子。总的来说，KIT突变型肿瘤比PDGFRA突变型或三阴性(KIT、PDGFRA、BRAF野生型)肿瘤更具浸润性。最好结果似乎与PDGFRA第12外显子、BRAF和KIT第11外显子突变有关。最差的结果似乎与KIT外显子9和11以及PDGFRA外显子18(非DV)突变的GISTs有关。
突变状态也可预测对伊马替尼的反应，KIT外显子11-突变肿瘤显示最高的反应率，PDGFRA外显子18(DV)突变显示耐药性。分子状态也影响伊马替尼的剂量选择，KIT外显子9突变体受益于更高的剂量(毫克而不是毫克)。继发性突变与获得性伊马替尼耐药性有关。二级KIT基因突变最常见于激酶结构域的ATP结合区(外显子13和14)或激酶激活环(外显子17和18)。KIT/PDGFRA/BRAF/SDH-野生型和NF1相关的胃肠道间质瘤的都对伊马替尼缺乏敏感性。
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