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最近的研究表明，位于颅骨下方和底部的脑膜淋巴管（MLV）为排出大分子并将免疫细胞从中枢神经系统（CNS）运入颈淋巴结（CLN）提供了一条途径，并且因此代表了治疗神经退行性疾病和神经炎性疾病的潜在治疗靶标。然而，MLVs在脑肿瘤引流和免疫中的作用尚待探索。
年2月24日，北京大学罗金才团队在CellResearch在线发表题为“Meningeallymphaticvesselsregulatebraintumordrainageandimmunity”的研究论文，开发了两种小鼠模型，分别在硬脑膜下或纹状体中注入了GL或B16细胞。该研究发现颅内肿瘤引起背侧MLV的广泛重塑，而基底MLV在肿瘤进展的晚期仅经历轻度重塑。一致地，该研究发现背部MLV的特异性药物化学消融显著阻止了DC从脑肿瘤向dCLN的转运，并降低了抗PD-1/CTLA-4联合疗法的疗效。
从机制上讲，该研究证明了VEGF-C介导了免疫疗法的增强作用，这取决于CCL21/CCR7信号传导。该研究结果表明，背侧MLV在脑肿瘤免疫中起着至关重要的作用，并且可能是脑肿瘤免疫治疗的目标。
在过去的十年中，对中枢神经系统（CNS）的免疫“特权”的概念进行了实质性的重新考虑。实际上，中枢神经系统具有独特的解剖特征，例如血脑屏障以及实质组织中缺乏经典的淋巴管（LV）。然而，有证据表明，中枢神经系统衍生的可溶性分子和淋巴细胞在健康的大脑中循环，在自身免疫和感染等病理条件下，大脑与周围免疫系统之间存在广泛的交流作用。为了可视化此过程，荧光示踪剂染料被注射到灰质中，然后从那里迁移到颈淋巴结（CLNs）。这些研究表明，免疫系统在中枢神经系统的某些子区域中的功能类似于在外周。
脑膜淋巴管（MLVs）的特征已被表征，其在脑生理中的功能已逐渐得到证明。与常规淋巴内皮细胞（LEC）一样，脑膜淋巴内皮细胞（MLEC）表达CD31，VEGFR3，Prox1，PDPN，LYVE-1和CCL21的标记；并且它们有效地将可溶性分子和免疫细胞从蛛网膜下腔排入颈淋巴结。通过向CSF注射大分子，T细胞和树突状细胞（DC），MLV被证明能够携带CSF成分并具有免疫功能。最近的一项研究表明，位于颅底的MLV与背侧MLV相比，形态学上明显不同，排泄功能更强。因此，这些MLV的结构和功能关系以及相互依赖性还需要进一步研究。
脑肿瘤，包括原发性和转移性肿瘤，是所有形式的癌症中最令人恐惧的，其治疗选择非常有限，预后也很差。恶性脑神经胶质瘤是中枢神经系统中最常见的原发性肿瘤，约占80%。在所有恶性原发性脑肿瘤中，有20％倾向于浸润。然而，转移性脑瘤是颅内肿瘤最常发生。众所周知，在常见的癌症中，转移性黑素瘤扩散至脑部的风险最高。几十年来，人们已经知道脑肿瘤可以引起有效的抗肿瘤免疫反应。
具体而言，使用动物模型已证明，CNS中的可溶性肿瘤抗原可以通过CSF引流到达CLN，以刺激特定的T细胞。已显示针对PD-1和CTLA-4的功能阻断抗体可增强抗肿瘤T细胞反应，并在几种小鼠颅内肿瘤模型和患者的临床试验中产生持久的抗肿瘤活性。然而，脑肿瘤对免疫疗法的反应相对较弱，并且存活率仍然较差。尽管硬脑膜内的MLV在物理上并不接近实质中的肿瘤，但确定MLV是否以及如何参与肿瘤免疫反应也很重要。
为了研究MLV在脑肿瘤的液体引流和免疫中的作用，该研究显示在患有颅内神经胶质瘤或转移性黑色素瘤的小鼠中，背侧MLV经历了广泛的重塑。MLV内皮细胞的RNA序列分析揭示了参与淋巴重塑，体液引流以及炎症和免疫反应的基因集的变化。单独破坏背侧MLV会损害肿瘤内液体引流，并使脑肿瘤细胞向深层CLN（dCLN）扩散。
值得注意的是，背侧MLV缺陷的小鼠从颅内肿瘤组织向dCLNs的树突状细胞（DC）的运输减少，而背侧脑膜淋巴管生成增强的小鼠的树突状细胞（DC）则增加。此外，荷瘤的小鼠过表达VEGF-C对抗PD-1/CTLA-4联合治疗表现出更好的反应，并且被CCL21/CCR7阻断所消除，这表明VEGF-C通过CCL21/CCR7途径加强了检查点治疗。该研究结果表明，背侧MLV在脑肿瘤免疫中起着至关重要的作用，并且可能是脑肿瘤免疫治疗的目标。
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