AAFMUA
CAHON
联合大查房
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美东时间年9月9日晩9点，福建医科大学美国校友会（AAFMUA）与旅美华人血液和肿瘤专科医师学会（CAHON）进行了第13次联合大查房，也是两个学会联合举办的第一次多学科病例讨论。
本次大查房共集中讨论了3个病例，分别是：
①升结肠低分化腺癌患者遗传异常可能提示林奇综合征（报告者：澳大利亚马格尔医学中心马秋华医生）；
②林奇综合征合并胃肠道肿瘤（报告者：美国弗吉尼亚州血液肿瘤研究所田立庚医生）；
③局部晚期胰腺癌（报告者：医院郑雷医生）。
美国宾州州立大学医学院肿瘤中心贾玉霞医生和医院何进医生共同主持讨论。
病例一
升结肠低分化腺癌患者遗传异常可能提示林奇综合征
病例报告
患者男性，39岁，以“右下腹痛7天”为主诉于6个月前经急诊收入院。右下腹痛为隐隐闷痛，无恶心呕吐、腹泻便秘、血便黑便。无既往病史，无手术外伤史。无吸烟、酗酒和服用*品史。第一个孩子现在己经2个月，一个叔叔在50多岁时死于肠癌，其他家族史无异常。
体格检查：腹软，右下腹触及网球大小包块，可移动，质地不硬，无明显压痛。
实验室检查：未见明显异常，癌胚抗原（CEA）在正常范围。
腹部B超：无急性疾病。
腹部CT：回盲部肿块伴肠套叠，至少9cm的升结肠和盲肠壁增厚伴水肿，在升结肠有2.8cm×2.7cm填充缺陷，从小肠/回盲辦到升结肠看到肠套叠的前端，升结肠周围的结肠旁脂肪密度增加且病理性浸润，肝脏无转移性病灶，无肠梗阻，未发现主动脉旁或髂淋巴结肿大。
（入院第3天）结肠镜检查：升结肠肿物，活检证实低分化腺癌。
入院分期CT扫描显示，尽管在肠系膜上动脉远端附近有2cm的局部淋巴结肿大，但是没有远处转移性证据。
图右半结肠切除术病理标本，图中箭头所指为溃疡性盲肠肿瘤
图右半结肠切除术病理标本，肿瘤侵犯贯穿肠壁全层局部到达浆膜（pT4a）
图右半结肠切除术病理标本，含有印戒细胞低分化腺癌
图右半结肠切除术病理标本，腺癌局部淋巴结转移
结直肠外科医生团队参与会诊并对诊疗方案进行了讨论。入院第4天进行“右半结肠切除术”，术中未发现腹膜转移迹像。术后病理：伴有“印戒”细胞特征的低分化黏液腺癌，T4延伸和局部浆膜浸润，13个局部淋巴结标本中有2个见阳性癌细胞转移，也有静脉外壁受侵的证据，切下标本的边缘未见癌细胞，TNM：pT4aN1bMx。错配修复蛋白表达的免疫组织化学结果：hMLH1和PMS2，异常表达（均显示表达降低甚至不表达）；hMSH2、MSH6，正常表达；hMLH1和PMS2，表达降低甚至不表达，表明高微卫星不稳定性（MSI-H）。
病例讨论
1
根据患者资料及免疫组织化学检测可以诊断林奇综合症吗？若要确诊，还需要哪些资料，组织和血液进一步基因检测？
马秋华医生：阿姆斯特丹标准Ⅱ对林奇综合征的诊断作出说明，至少3位亲属患有林奇综合征相关肿瘤（结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌或肾盂癌），并满足下列所有标准：①其中1人应为其他2人的一级亲属；②至少连续两代受累；③至少1人发病年龄小于50岁；④除外家族性腺瘤性息肉病（FAP）；⑤肿瘤需经病理学证实。阿姆斯特丹标准Ⅱ的诊断敏感性和特异性分别为22%和98%。
改良版Bethesda标准中要求，下列情况时需对患病个体的肿瘤检测微卫星不稳定性（MSI）：①结直肠癌患者年龄小于50岁；②存在同时性或异时性结直肠及其他林奇综合征相关肿瘤，无论患者年龄；③60岁以内的结直肠癌患者存在MSI-H组织学特点；④结直肠癌患者有1个及以上一级亲属患有林奇综合征相关肿瘤，其中一个肿瘤发病年龄早于50岁；⑤结直肠癌患者有2个及以上一级或二级亲属患有林奇综合征相关肿瘤，无论发病年龄。
图美国UpToDate的林奇综合征诊断策略
郑雷医生：这个casereport最大的问题就在于没有明显家族史，只根据MMR的结果来怀疑林奇综合征。根据MMRIHC的结果，怀疑肿瘤是dMMRtumor，由于患者年龄轻，建议遗传咨询，进一步排除林奇综合征。这个患者不一定有林奇综合征，肿瘤可能是MSI，但预后或许非常好，可能不必用anti-PD-1。
*夷伍医生：单纯的肠癌组织免疫组化并不能确诊林奇综合征，应该抽血进行体细胞遗传学基因检查来确定。如果是甲基化的MLH1，也会引起PMS2的缺失，这并不是遗传性的林奇综合征。另外，非遗传性的MSI-H肿瘤组织常伴有BRAFVE突变。年NCCN林奇综合征治疗指南如下图。
图林奇综合征年NCCN治疗指南
贾玉霞医生：患者的错配修复蛋白表达免疫组织化学结果提示了林奇综合征的可能性，但是免疫组化的异常本身并不具有诊断性，因为缺乏遗传表达可能是由于遗传突变以外的机制所引起的。我们都知道，MLH1特别易受零星基因启动子甲基化的影响，需要进一步检测血液中的MLH1基因，如果是阳性即可确诊，如果为阴性则要测肿瘤的MLH1甲基化/BRAFVE。因此，为了区别需要进一步检测BRAFVE突变以帮助进一步分析。
何进医生：同意
孙伟劲医生：同意
2
确诊为林奇综合征对亲属及后代是否有影响?
马秋华医生：根据来自美国UpToDate的林奇综合征己知家族突变患者的传统测试策略，受影响个体中存在已知的病理性MMR/EPCAM基因突变即可确立林奇综合征的诊断。在这种情况下，应该将有增高患病风险的亲属转诊到相应单位进行遗传咨询，并对导致林奇综合征的基因谱的特异位点进行检测。
对于儿童，应该在家庭中癌症发病年龄的10年之前进行早期检测或者应在20岁至25岁之间对患林奇综合征的患者进行结直肠癌筛查，相同突变的存在即可确定林奇综合征的诊断。家族基因变异的阴性检测结果则是表明该个体没有林奇综合征，在受影响的家庭成员中若没有已知的致病突变，这高危个体中发现无突变或不明显的变异则是不确定的发现，这并不排除林奇综合征。
3
辅助化疗需要3个月还是6个月？对于有“印戒细胞”特征的结肠癌在辅助化疗方案的选择上有什么特别？
马秋华医生：患者住院期间，多学科团队包括肿瘤科医生对于“Ⅲ期结肠癌的辅助化疗”进行了进一步的讨论，包括FOLFOX化疗的潜在益处和副作用，患者表示乐意接受这一方案。辅助化疗方案为：FOLFOX化疗，Oxallatin/5-Fu，12周期。
贾玉霞医生：术后辅助化疗建议六个月而不是三个月。虽然大家都知道今年ASCO会议报告的IDEACollaborationStudy结果提示，对复发风险比较低的患者，可以考虑三个月的治疗，但是这例患者为pT4N1b，G3，ⅢB期，其分期使癌症复发的可能性较高。
郑雷医生：同意，T4是高风险。另外还担心的是，该病例是“印戒细胞”特征的结肠癌(signetringfeature)，个人也倾向6个月化疗。
*夷伍医生：林奇综合征的治疗，参见年NCCN治疗指南（上图），“印戒细胞”特征的结肠癌比其他腺癌预后更差。
病例二
林奇综合征合并胃肠道肿瘤
病例报告
患者白人女性，63岁，有多发性硬化症、多发性鳞状皮肤癌、子宫内膜癌TAH-OSA切除术后、左甲状腺细胞癌切除术后、输尿管癌右输尿管切除术后、左输尿管末端切除术后和膀胱癌等病史。1年前在每年例行肠镜筛查时发现横结肠近端有3cm浸润性腺癌，术前分期CT示：胰腺颈部3.5cm肿块。根据病历资料，因患者曾有胃分流手术史，不能再做超声内镜（EUS）检查，无法获取病理诊断。外院医生建议做腹腔镜探查，但患者不愿意。外科医生根据影像CT判断，患者胰腺肿物有90%以上的可能为胰腺癌，并且是潜在可切除性胰腺癌，于是建议患者先做化疗，若肿物缩小再行手术。患者同意了。当时CEA、CA19-9均在正常值范围，外院肿瘤医生开始给予剂量减量的FOLFIRINOX方案新辅助化疗。化疗6个周期后，患者因saddlePE住院，并从此转到田医生处治疗。
9个月前的胰腺MRI提示肿块大小较1年前的3.5cm略有缩小，肿块包围住2/3肠系膜入门静脉的汇合处。9个月前外院的外科医生给予胰腺动脉血管成像CTA，发现胰头占位大小2.7cm，没有明显的淋巴结肿大和肝转移，病变与近端的肠系膜上静脉（SMV）和门静脉汇合处相连，血管成像显示，肠系膜上动脉有肿瘤侵及，肿瘤包绕血管少于或等于度，有了手术的希望。患者继续6个周期的FOLFIRINOX方案化疗，在共计完成12个周期化疗后，CT复查无特殊变化，遂给予新辅助联合5-FU的同步放化疗。4个月前再次CT复查未发现远处转移，2个月前行Whipple手术和部分结肠切除术。术后病理：胰腺高分化神经内分泌肿瘤，侵及肠系膜上动脉，钩状切缘呈阳性（R1），无淋巴管侵犯，无神经侵犯；区域淋巴结0/15，均未见癌浸润；肿瘤对新辅助放化疗无应答，分期ypT3N0。结肠中分化腺癌，肿瘤侵犯固有肌层，所有切缘均阴性，无淋巴管侵犯，无侵犯周围神经，结肠旁无肿瘤沉积，肿瘤对新辅助化疗无应答，分期ypT2N0。
病例讨论
1
这例患者需要术后辅助治疗吗？
何进医生：患者病史有多种脏器的肿瘤，胰腺Wipple手术是不完整的切除，切缘阳性R1，术后病理提示高分化的胰腺神经内分泌肿瘤。个人认为，决定患者能否长期生存的主要因素来自结肠癌，而非胰腺神经内分泌肿瘤，而且胰腺神经内分泌瘤对放疗普遍不敏感，从胰腺角度讲，不需要外加化疗或者放疗。
李子海医生：同意何进医生的看法。
*夷伍医生：我会倾向于对这个病例进行随访观察，包括结肠癌或胰腺神经内分泌瘤。
孙伟劲医生：不管是结肠癌或胰腺神经内分泌瘤，都没有必要做辅助治疗。
张文卿医生：结肠癌分期Ⅰ期，而且是中分化腺癌，加上切缘阴性、淋巴结阴性，故不需要做结肠癌术后辅助化疗；而胰腺神经内分泌瘤是高分化，虽然切缘阳性，但是已接受过化放疗，可以观察，可能不需要更多的放疗，还可以做一个octreotide治疗。
林琦医生：同意*夷伍医生的看法。当患者有切缘阳性时，考虑给予？奥克泰，对于长期生存到底是否有影响，个人觉得还是有争议的。
田立庚医生：同意大家的意见，不打算提供更多的治疗，只给予随访监测。
何进医生：根据*夷伍医生提供的文章，辅助放疗在回顾性分析里可能有一定的帮助，但是这例患者术前已经有放化疗，不一定有空间再做进一步的辅助放疗。
*夷伍医生：同意。
2
这例患者应该做活检吗？
何进医生：虽然因患者曾有胃分流手术史，不能再做EUS检查，有时候除了EUS，CT引导下穿刺也可以做病理活检，但是个人认为更多时候CT、MRI会提供足够的影像学证据。神经内分泌肿瘤在CT上有很特别的特点，尤其在早期动脉期胰腺神经内分泌肿瘤是比较容易鉴别的。因此术前活检对患者意义不大，特别是该患者做EUS很困难，从另外一个角度讲，胰腺肿瘤的术前诊断比较欠缺。
郑雷医生：何进医生说了关键的所在，同意他的观点。
张文卿医生：这个患者最理想的是化疗前做一个活检。
孙伟劲医生：从诊断角度来讲，活检是必需的，因为除了胰腺内分泌肿瘤外，也有可能是淋巴瘤。一般情况下会容易被忽视，尽管95%以上是胰腺癌，但仍有5%左右是其他肿瘤，对患者的治疗会带来很大的影响。
郑雷医生：这例患者的影像学检查应该可以帮助诊断。
田立庚医生：患者12个周期化疗结束后，复查MRI被另外的放射科医生阅读，被指出不像腺癌，但是已为时太晚。因为事先没有病理，患者承受了过度治疗，进一步支持notissuenoissue，nomeatnotreat！
何进医生：同意田医生的看法，放射科医生经验非常重要，如果不是每天阅读胰腺影像，对胰腺影像诊断会有很大的差别。
3
什么样的治疗适合这例患者？额外的放疗是否会让患者获益？
孙伟劲医生：正如大家上述所讨论的，同意大家的看法。目前根据病理报告，没有必要做任何的辅助治疗，但随访是必需的，至于随访用什么样的影像检查比较好，我认为Gallium68比octreotide好。若真的有肿瘤进展或复发，治疗可能以radioactivelabeledoctreotide即PPRT更好一点。
何进医生：胰腺肿瘤可能是这个患者得的最良性的肿瘤，其他肿瘤可能复发更早。同意孙伟劲医生的看法。
4
如果复发转移，PD-1抗体是否是一个好的选择？该患者有多发性硬化症，是否会影响免疫治疗的选择？
田立庚医生：目前keytruda被FDA批准治疗MSI-high的实体肿瘤，这个患者如果其他线药物都失效，PD-1药物可以考虑。根据我和神经科医生的讨论，若多发性硬化症在免疫治疗下复发，激素类药物应该可以成功抑制多发性硬化症。如果到了生死关头，我会将PD-1药物作为一个选择。
李子海医生：目前尚没有以PD-1单抗为基础治疗神经内分泌肿瘤方面的数据，但是有一些临床试验正在进行当中。
5
需要继续抗凝治疗，还是停止?
何进医生：患者合并有肺动脉栓塞，长期的抗凝是非常有必要的。
马秋华医生：患者有严重的肺栓塞病史，除非有明显的禁忌症，建议长期抗凝治疗。
6
神经内分泌肿瘤根据Ki-67的治疗
何进医生：神经内分泌肿瘤病理报告里没有Ki-67这个指标。如果Ki-67指数高于20%，或者对于神经内分泌瘤高于5%，则患者比较适合化疗。
田立庚医生：虽然患者报告里没有Ki-67，但是病理高分化，恶度低，没有不良预后的指征，不应该属于需要化疗的神经内分泌瘤。
病例三
局部晚期胰腺癌
病例报告
患者女性，48岁。医院，CT扫描示：胰腺体部肿块，大小约9cm，肿块包绕腹腔干动脉，压迫肠系膜上静脉及门静脉交界汇合处。PET/CT可见FDG浓聚，但是无其他部位转移。病理活检证实是腺癌。
根据AHPBA/SSAT/SSO/MDACC共识标准中可切除胰腺癌与局部晚期胰腺癌的不同定义，这例患者肿瘤包绕腹腔干，同时压迫门静脉及肠系膜上静脉，属于局部晚期胰腺癌。针对这种局部晚期胰腺癌病例，应该如何治疗？因为有血管侵犯，故不考虑手术，究竟是先做放疗还是化疗呢？局部晚期胰腺癌在经化疗、放疗及手术后，是否应该维持治疗？如何进行维持治疗？术前应该做多少次化疗才是最优化，对手术最有帮助？
病例讨论
何进医生：这是我们胰腺外科最常见的一个胰腺癌类型，超过50%以上的患者就诊时已经是局部进展期胰腺癌。这例患者非常幸运，她对化疗FOLFIRINOX方案比较敏感，手术也相当成功，而且复发类型罕见，绝大多数患者是淋巴转移或肝脏转移，胸腔或皮下转移没有其他转移非常罕见，从某种角度来讲，她的肿瘤生物学特性还是比较好的。
局部进展期胰腺癌侵犯腹腔干，医院（医院）是常规手术切除，我们已经做了差不多40例Appleby手术，效果非常不错。关于术前是做SBRT或传统的放疗？还是很有争议，目前没有一项研究比较这两种放疗方式，我们有一项回顾性研究比较了这两个队列，我们更倾向于立体定向放疗SBRT，但是它不是一个很好的比较，并不是I类证据的依据。我们这项回顾性研究中，患者经过化疗然后SBRT，相对来讲，术后效果会比较好一些。SBRT与传统的化放疗都有一定的完全缓解率，但是目前没有真正的一项研究在比较传统化放疗与立体定向放疗。
有一点我想说明，如果怀疑局部晚期胰腺癌，应该到另外的胰腺中心争取第二份的意见；能不能切除，很大程度上取决于胰腺外科医生的经验。
田立庚医生：如果是我的患者，在不能确定能不能手术的时候，我都鼓励他们去听听其他人意见。
张伟劲医生：你能考虑切除单个病灶吗？
郑雷医生：这例患者术后还是复发。复发是在左侧胸膜基底段的肿块比较难切除。皮下肿块不大，没有造成主要症状，所以也没有切除，只单纯做了个活检。但我同意，如果这个患者的复发灶是单个的，可以手术切除，我是倾向手术切除，主要是因为生物学性较好。
李子海医生：想看看基因状态。
张伟劲医生：患者的MSI、BRCA状态呢？
郑雷医生：她只有常见基因Kras、p53、DPC4突变，我也认为，她应该有其他少见突变。
微卫星稳定型MSS、BRCA野生型。
何进医生：胰腺癌患者中，所谓的有意义的基因突变非常罕见，如果是女性患者，有BRCA1或BRCA2突变者，可能会对一些靶向性的治疗有反应。
郑雷医生：化疗序贯SBRT，在我们的患者中，有11%的患者会产生病理CR。
何进医生：局部晚期胰腺癌在术前化放疗后，部分患者术后标本会有病理学的缓解。这一组患者的长期生存效果相对来讲比其他患者会好一些。SBRT立体定向放疗和传统的化放疗都有一定程度的术后病理完全缓解。目前没有一个临床试验真正比较SBRT与传统放疗。
郑雷医生：传统放疗IMRT的CR率是0%。
林琦医生：我是NebraskaUniversityMedicalCentre的一名放疗科医生，SBRT比传统的CRT更少的*性，患者耐受更好一些，我们中心的数据也显示大约有10%的病例达到病理CR。
张文卿医生：请教何进医生，传统化疗加放疗理论上应该有优势，化疗尤其是使用一种不同的化学治疗，它也扮演一种放疗增敏剂的角色，对吗？
郑雷医生：但是我们的数据有一个混杂因素，在SBRT之前更多的患者是做了FOLFIRINOX化疗。
何进医生：同意张文卿医生的看法，所以我个人觉得，术后是否出现CR，取决于术前的化疗，而不是什么类型的放疗，到目前为止，还没有碰到单纯放疗的患者有增敏的效果。
田立庚医生：总之，放化疗比单纯放疗好。
张文卿医生：尤其是之前的化疗已经达到了最大的效果。
何进医生：也许每个患者需要不同剂量的化疗来取得最大的效果，正像郑雷教授的这个病例。
林琦医生：我们中心的数据来自于FOLFIRINOX之前，只用3个周期的Gem/5FU，接着SBRT，也有10%的病理CR，我们现在也转到FOLFIRINOX后再SBRT。
孙伟劲医生：如果对FOLFIRINOX治疗有很好反应很长一段时间，如果对Gem+Abraxane治疗有反应，那么，能够耐受的情况下，可以保持Gem维持治疗。
*夷伍医生：如果患者3个月的化疗后没有进展，仍然没有手术适应证，我通常给予同步化放疗，有一些患者能够有比较长的化疗间歇期。
李子海医生：请教郑雷医生，您有没有看到哪些免疫参数说明IPI/Gvax免疫治疗失败？
郑雷医生：我没有说IPI/GVAX治疗失败，IPI/GVAX免疫治疗还是让她的病灶影像学评价稳定达一年时间。
何进医生总结：今天的多学科病例讨论非常有意义，我作为一名外科医生，从大家的讨论中，也学到一些非常有意义的经验。林奇综合征和胰腺癌都是我们临床非常常见的病例，在讨论中我们也意识到还有很多问题仍然没有非常强的临床依据来支持我们的诊断和治疗，也希望通过多学科讨论的机会激发一些临床研究的思路。非常感谢大家抽出这么长时间来参与这个讨论，谢谢大家的参与！
整理
马秋华田立庚郑雷李春香贾玉霞何进林艳丰
编辑
豆豆（中国医学论坛报）
附：讨论专家简介
马秋华
澳大利亚马格尔医学中心
年毕业于中国福建医科大学，医院内科医生，经澳大利亚医院住院医生培训、澳大利亚医院小儿内科儿科医生六年专科培训，现为澳大利亚皇家全科医生学院（RACGP）院士，RACGPGPregistrartrainingsupervisor，FlindersUniversitymedicalstudenttrainingsupervisor，RACGPExaminer，马格尔医疗中心医疗主监、家庭医生。SAChineseWeekly、南澳时报、IAge时代周刊、今日阿德莱德的医学专栏作者。
田立庚
美国弗吉尼亚州血液肿瘤研究所
毕业于北京医科大学医学系，CornellUniversity生物及分子遗传学博士。经AlbertEinsteinLongIslandJewishmedicalcenter住院医培训，YaleMedicalSchool血液肿瘤专科培训。美国弗吉尼亚州VirginiaOncologyAssociates血液肿瘤主治医师。
郑雷
医院
美国约翰霍普金斯医学院肿瘤及外科系副教授，年毕业于中国协和医科大学八年制，获医学博士学位。同年到美国留学，于年获得克萨斯大学分子医学博士学位。其后，在洛克菲勒大学完成两年的博士后研究。-年间在爱因斯坦医院内科住院医师训练。-年间在医院进行肿瘤科及消化肿瘤科专科训练。美国医学专业委员会（ABIM）认证的内科医生和肿瘤科医生。医院胰腺癌疫苗的主要研发者之一，也是大肠癌疫苗的新药开发证书持有人。
贾玉霞
美国宾州州立大学医学院肿瘤中心
毕业于上海医科大学，于日本东北大学获得博士学位。医院主治医师、纽约州立大学住院医生、哈佛大学老年医学专科医生、哥伦比亚大学博士后和肿瘤专科医生，美国宾州州立大学医学院肿瘤中心副教授、肠道肿瘤科主任，美国国立癌症研究所（NCI）消化道肿瘤指导委员会结肠工作组成员，美国东部肿瘤协作组（ECOG）胃肠肿瘤委员会成员，美国临床肿瘤学会（ASCO）会员，美国华人血液肿瘤专家协会（CAHON）终身会员。
何进
医院肝胆胰外科
北京医科大学医学系本科毕业（-），复旦大学上海医学院外科学临床医学博士（-）。UniversityofTexasSouthwesternMedicalCenter博士后（-），JohnsHopkinsUniversity外科住院医师（-）。年毕业于JohnsHopkinsHospital肿瘤外科（-）肝胆胰外科（-）。现为外科副教授，就职于JohnsHopkinsHospital肝胆胰外科。
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