脂代谢在正常细胞和肿瘤细胞中的代谢已被深入研究，探索其在肿瘤微环境细胞中的机制将可能为肿瘤的治疗提供新的方向。脂代谢存在于很多种细胞中，而了解特定种类细胞脂代谢上游或下游独有的机制，就能提高以脂代谢途径为靶点的治疗方案的疗效，减少*副反应。一起来看看下面这篇文章的相关解说。
背景肥胖引起的脂肪酸和胆固醇代谢紊乱与许多疾病有关，包括各种类型的恶性肿瘤。在肿瘤细胞中，代谢改变早已被认识并深入研究。然而，肿瘤微环境中宿主细胞的代谢变化及其对肿瘤发展的贡献在很大程度上被忽视了。在过去十年中，研究进展表明，脂肪酸氧化、胆固醇代谢和脂质积累在癌症相关宿主细胞（如内皮细胞、淋巴管内皮细胞、肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤相关髓细胞和肿瘤相关淋巴细胞）中起着关键作用。除了已在临床实践的抗血管生成疗法和免疫疗法之外，代谢调控被认为是另一种有希望的靶向非肿瘤宿主细胞的癌症治疗方法。了解癌症相关宿主细胞中与肥胖相关的代谢变化可能最终有利于癌症患者的治疗选择。
在这篇微综述中，将简要综述脂肪代谢与肥胖及其在肿瘤微环境宿主细胞中的作用；还将讨论目前对相关分子途径的理解，以及未来从这种代谢复杂性中获益的前景。
介绍全球肥胖流行影响了大多数高收入和中等收入国家，并与某些类型的癌症发病率的增加有关(Swinburnetal.,;Demark-Wahnefriedetal.,)。肥胖脂肪细胞可向细胞外空间和循环中释放脂肪酸、脂蛋白、激素和生长因子。众所周知，脂肪细胞为改变肿瘤行为的代谢重编程提供燃料和触发器(Niemanetal.,)。
1.脂肪酸基本代谢途径有氧糖酵解是癌细胞主要的代谢模式，但癌细胞也可利用脂类和胆固醇来满足其无限的能量需求。在某些类型的癌症中，脂依赖代谢成为能量产生的重要途径(Caroetal.,)。
癌细胞通过吸收外源性脂质并重新合成内源性脂质。
游离脂肪酸(FFAs)通过FA转运酶CD36、FA转运蛋白(FATPs)/SLC27A和脂肪酸结合蛋白(FABPs)被线粒体氧化和产生能量，而富含胆固醇的脂蛋白则被低密度脂蛋白受体(LDLR)等受体吸收。
胆固醇可以促进膜微域的形成，从而启动肿瘤的生长(Oneyamaetal.,)。
除膜成分外，胆固醇是胆汁酸和类固醇激素的前体，可引发癌症进展(Attardetal.，)。
在从头脂肪生成过程中，柠檬酸作为底物从线粒体中输出，ATP柠檬酸裂解酶、乙酰辅酶a羧化酶(ACC)和脂肪酸合成酶(FASN)依次促进FA的产生，进而合成三酰基甘油、胆固醇酯和磷脂。
FA—脂肪酸；FAO—脂肪酸氧化；TAC—三羧酸循环；CoA—辅酶A；ACLY—ATP柠檬酸裂解酶；ACC—乙酰辅酶a羧化酶；FASN—脂肪酸合成酶；FACS—脂肪酸酰辅酶a合成酶；ABCA/G—ATP结合盒A/G；LXR—肝脏X受体；LDLR—低密度脂蛋白受体；SR-B1—清道夫受体，B类1型；MSR1—巨噬细胞清道夫受体1；FATP—脂肪酸转运蛋白。
与喜欢使用循环脂质的健康组织相比，肿瘤细胞表达了大量的FASN蛋白。临床上，第一类FASN抑制剂目前处于II期试验，并显示抗肿瘤潜力(Falchooketal.,)。图1总结了脂质代谢途径。
图1：外源性FAs用于脂肪酸氧化和能源生产。外源性的富含胆固醇的脂蛋白被用于构建膜。从头脂肪生成从输出柠檬酸开始，并在高尔基体中生成络合物FA。
肿瘤微环境(TME)是由来自恶性细胞和多种其他成分(包括血管细胞、基质成纤维细胞、炎性细胞和血细胞)的复杂信号网络调节的。
2.肥胖相关的循环游离脂肪酸和胆固醇水平年，研究人员发现大多数肥胖个体血清中游离脂肪酸水平升高(Gordon,)。高饱和脂肪消耗或失调脂解产生的游离脂肪酸可诱导各种反应，包括胰岛素抵抗、炎症、脂*性和内皮功能障碍(Pleineretal.,；Jiaoetal.,;Ohetal.,)。此外，游离脂肪酸通过游离脂肪酸受体发挥病理生理功能(Vangavetietal.,)。
在肥胖期间，血脂异常是一个典型的标志，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低；小而致密的低密度脂蛋白(低密度脂蛋白)颗粒、循环甘油三酯(甘油三酯)分别增加或两者都增加。
饮食中摄入过多的总热量、饱和脂肪、胆固醇和反式脂肪的生活方式是胆固醇合成率增加和LDLR表达减少的主要原因，遗传性血脂异常也会导致上述表现。
3.内皮细胞和淋巴管内皮细胞的脂质代谢肿瘤细胞来源的血管生成因子在TME中诱导血管新生。尽管肿瘤的机制与正常生长组织相似，但肿瘤血管通常畸形，高度无序，小动脉与小静脉之间缺乏清晰的分隔，缺乏周细胞的覆盖，且具有高渗透性。与健康组织内皮细胞(EC)的静止状态相比，肿瘤血管的血管生成特征需要增殖和迁移状态的EC（这是贝伐珠单抗等抗血管生成药物的基础）。这种“发芽”状态最近被证明是由EC中的代谢开关驱动的。
3.1在EC的增殖状态下，糖酵解通量增加了一倍，而糖酵解激活剂6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-双磷酸酶3(PFKFB3)是EC糖酵解的关键酶。虽然增殖的EC依赖于糖酵解，但在葡萄糖缺乏时，它会导致代谢范式转向脂肪酸氧化(FAO)。
生理状态下，剪切应力通过流量敏感转录因子阻断EC中PFKFB3相关代谢。相反，PFKFB3在病理性血管生成中上调，并且PFKFB3阻断显示抗血管生成作用。
CPT1α引导的FAO可刺激EC增殖，ECs中CPT1α的抑制可损害血管稳定性。在增殖EC时，FAO并不提供额外的ATP，而是用于核苷酸的从头合成。肥胖相关激素leptin通过增加CPT1α活性促进ECs中的FAO。这表明肥胖不仅提供能量，而且能够触发宿主细胞代谢。此外，在增殖情况下，EC增加FA摄取和FABP4的表达。抑制FABP4可导致肿瘤EC中FAO显著增加，并降低肿瘤血管生成。
3.2血管内皮生长因子(VEGF)-B参与了EC中FA摄取的调节。但VEGF-B阻滞是否抑制肿瘤血管生成还需要进一步验证。
VEGF-B损害LDLR的循环利用并降低EC中的胆固醇摄取
3.3胆固醇水平可以调节血管生成。升高的循环胆固醇水平促进肿瘤血管生成—胆固醇吸收阻断剂ezetimibe显著抑制肿瘤血管生成
从ECs到HDL的流出胆固醇流出减少脂筏，干扰VEGFR2信号，并抑制血管生成。内皮肝脏X受体(LXRs)的激活，胆固醇稳态调节因子，通过损害VEGFR2的分隔作用减少肿瘤血管生成。胆固醇转移是阻断TME血管生成的潜在靶点。
3.4ACC调节EC迁移，FASN对血管萌发至关重要。
ACC抑制改变EC膜的磷脂成分，降低膜流动性、丝状伪足形成和迁移能力。FASN基因敲除提高丙二酰辅酶a水平，导致mTOR的丙二酰化和损害病理性血管生成。
瘤内和瘤周淋巴管对肿瘤细胞的淋巴转移至关重要。FAO对于通过对淋巴转录因子PROX1的表观遗传调控对淋巴发育至关重要。FASN对于LEC的生长和维持是必需的，FASN抑制剂减少了LEC迁移和肿瘤淋巴转移
3.5内皮细胞代谢是依赖于环境的
单细胞RNA测序研究揭示了：不同来源的内皮细胞之间代谢基因表达信号的广泛异质性。肿瘤类型可能决定内皮细胞的代谢模式。此外，在TME中，恶性肿瘤衍生的各种细胞因子可能会扰乱内皮细胞的代谢转换。
3.6缺氧可能是调节EC代谢的另一个参数。
内皮细胞，尤其是萌发的内皮细胞，必须为无血管化组织建立起功能性血管，在这种状态下，需要内皮细胞在缺氧状态下进行功能代谢。在肿瘤中，这种需求变得更加强烈。肥胖衍生的脂肪酸和低密度脂蛋白是否会影响这种独特的代谢需要进一步研究。
4.癌症相关成纤维细胞的脂质代谢健康的成纤维细胞可以在肿瘤发生过程中被激活。一般来说，癌症相关成纤维细胞(CaF)通过分泌肿瘤支持因子促进肿瘤进展，充当免疫监测的屏障，并促进肿瘤细胞迁移。值得注意的是，成纤维细胞可以表现出表型异质性—成纤维细胞的减少会加速胰腺癌，这表明CaF可能会抑制肿瘤生长。多项研究表明，TME的成纤维细胞亚群具有不同的影响肿瘤进展的能力。了解CAFs的代谢对于揭示CAFs的复杂性及其与TME细胞间的相互作用具有潜在的重要性。
一些研究描述了CAFs的代谢特征，其中大多数集中在葡萄糖和谷氨酰胺的代谢。
1.转化生长因子(TGF)-β-或血小板衍生生长因子(PDGF)-诱导的CAFs从氧化磷酸化转变为有氧糖酵解以满足细胞外基质生产的要求
2.对CAF脂质代谢的研究相当有限。但成纤维细胞在其他组织中的脂质代谢和最终去向可以为研究提供启示。
举例：在TME，内皮细胞可能转化为成纤维细胞样状态，称为内皮-间充质转化(内膜)。据报道，FAO是子宫内膜异位症的负调节因子。在皮肤成纤维细胞中，调节FA摄取和氧化的过氧化物酶体增殖激活受体(ppar)信号通路通过增强ECM内化和溶酶体降解促进分解代谢表型。表达CD36的成纤维细胞移植改善了皮肤弹性，降低了内皮细胞损伤。总的来说，脂肪酸的摄取和FAO减少了成纤维细胞的纤维化和过度增殖。
3.CaF能够合成脂质并将脂质转移到邻近细胞。FASN在乳腺癌中的高活性确定了其在乳腺癌中作为FAs提供者的作用。最近一项使用脂质组学分析的研究表明，CAFs为结直肠癌肿瘤细胞的发育提供脂肪酰基、长链和不饱和FAs。但仍缺乏脂质合成改变CAF表型的证据。
胆固醇水平可调节纤维生成和纤维母细胞活化。但现有证据不足，自相矛盾。
在心脏成纤维细胞中，LXR激动剂阻止TGF-β诱导的胶原合成和α-平滑肌肌动蛋白表达。另一组报告称，LXR反向激动剂抑制体内非酒精性脂肪性肝炎的纤维化，表明LXR信号在调节纤维生成方面的相反作用。
在其他类型的成纤维细胞中，FAO可以减少纤维化和纤维生成。如果这一结果可以在TME复制，CAF的代谢调节可能具有抗肿瘤的潜力。
在CAF激活时，细胞外基质过表达对肿瘤治疗并不完全是阴性的。I型胶原的减少，加上肿瘤组织硬度的显著降低，促进了肿瘤转移。这项工作对使用FAO钝化CA促进F纤维生成提出了一个警告。另一点是，在皮肤成纤维细胞中，FAO在体内没有下调糖酵解，这意味着调节不是通过经典的代谢转换进行的。有必要在TME核实这一现象。
由于对CAF代谢的认识不足以及CAF对TME的本质影响，CAF代谢的研究应成为该领域的下一个重点。一旦提供了足够的证据，它可能会为癌症的治疗提供令人兴奋的新治疗机会。
5.肿瘤相关髓细胞和淋巴细胞的脂质代谢在过去的十年中，随着免疫治疗的成功，了解免疫细胞代谢在癌症中的意义越来越大。在TME中，浸润的免疫细胞包括肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、树突状细胞(DCs)、骨髓源性抑制细胞(MDSCs)和一些T细胞亚群。了解不同免疫细胞不同的代谢需求有助于我们调控TME中的复杂免疫反应。在各种与肿瘤相关的宿主细胞类型中，脂质代谢在调节免疫细胞中的作用研究最为深入。
经典免疫学知识和TME收集的证据表明免疫细胞脂代谢在肿瘤生长中的重要性，并为癌症提供了新的治疗方法。TAMs占实体恶性肿瘤髓系浸润的最大比例，它们显示异质转录和表型可塑性。
活化的巨噬细胞容易增加FAO。脂质摄取通过CD36和FAO上调支持活性氧(ROS)，JAK1-STAT6激活，从而促进肿瘤前期功能
DCs通过选择性激活TME中的触发器来调节免疫和耐受之间的平衡。
一般来说，耐受性树突状细胞依赖FAO来满足能量需求，从而增加小鼠的肿瘤负担。msr1介导的FA摄取降低了树突状细胞加工抗原的能力
MDSCs在TME中发挥重要作用，抑制MDSCs对成功的癌症免疫治疗至关重要。
MDSCs更喜欢FAO而不是糖酵解作为主要的能量来源，而使用FAO抑制剂治疗可改善抗肿瘤免疫。一般来说，FAO诱导骨髓细胞在TME中产生免疫抑制表型。
在胆固醇代谢方面，TAMs很容易从死亡的细胞中吸收脂蛋白，并发展出从细胞中清除胆固醇的机制。
TAMs中的胆固醇流出支持IL-4信号通路并促进肿瘤进展。对于其他髓细胞，胆固醇代谢促进肿瘤前表型。LXR信号通路抑制DCs中CCR7的表达及其向肿瘤引流淋巴结的迁移。相反，LXR敲除CD11c+细胞中的胆固醇负荷促进抗原呈递。在高脂肪饮食下，胆固醇通过其代谢物27-羟基胆固醇作用于中性粒细胞，并引发肿瘤转移的免疫抑制环境。
脂质代谢中关键酶的失调可能导致脂质积聚等各种问题。
肿瘤相关髓系细胞中FASN上调可刺激PPARβ/δ并支持肿瘤细胞侵袭
参与细胞内脂质代谢的各种脂解酶，包括单酰甘油脂肪酶、AB-水解酶5、表皮脂肪酸结合蛋白和脂肪细胞/巨噬细胞脂肪酸结合蛋白，都强烈影响TAM的功能和肿瘤进展
T细胞中的脂代谢
T细胞可分为多种亚型，通过合成各种生物分子直接或间接杀伤肿瘤。
PD-1抑制T细胞中的糖酵解并促进FAO，而PD-1阻断可以恢复T细胞的能力，这表明脂质代谢和免疫检查点之间存在联系。
亚油酸是脂肪性肝病中积累的一种FA，它会导致更多的氧化损伤，并介导肝内CD4+T淋巴细胞的选择性损失，这表明肥胖会触发特异性T细胞反应。
T细胞激活触发同时抑制胆固醇运输的LXR通路和诱导胆固醇合成的固醇调节元件结合蛋白(SREBP)通路。在TME中，增加CD8+T细胞的胆固醇水平可能通过内质网(ER)应激诱导衰竭。胆固醇导致CD8+T细胞中T细胞受体聚集增强和抗肿瘤作用
FA的合成为活化效应T细胞提供膜材料。例如，SREBPs对CD8+T细胞扩张至关重要(Kidanietal.，)，而阻断ACC1可以抑制TH17细胞的形成，促进Treg细胞的发育。脂质代谢对于维持效应T细胞和Treg细胞之间的平衡也很重要;脂质代谢对T细胞功能影响的研究需要