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小儿实体肿瘤分子诊断学
原价：80.00
现价：60.00
出版社名称：科学出版社
出版日期：-09
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本书共分三篇，第*篇总论，详细介绍了小儿实体肿瘤的流行病学、病因学、遗传学、分子生物学研究基础与进展。第二篇诊断技术与应用，重点介绍了分子生物学诊断技术在临床的应用，以及小儿实体肿瘤的常规诊断方法。第三篇常见小儿实体肿瘤分子诊断，分别介绍了13类小儿实体肿瘤的病因及发病机制、病理改变特点、临床表现及*新诊治进展，详细阐述了各种基因的定位、致病突变类型、发病分子机制、分子诊断与防治等，为小儿实体肿瘤的早期诊断、疗效观察和预后评估提供相关的分子诊断指标，以促进小儿实体肿瘤遗传基因标志物的临床应用。
目录
Contents
第*篇总论
第1章小儿实体肿瘤流行病学(3)
第*节小儿实体肿瘤的概述和特点(3)
第二节小儿实体肿瘤流行病学概述(9)
第三节儿童常见恶性肿瘤的流行病学现状(14)
第四节分子流行病学(16)
第2章小儿实体肿瘤病因学(20)
第*节小儿实体肿瘤病因学概述(20)
第二节环境因素与小儿肿瘤(21)
第三节遗传因素与小儿肿瘤(42)
第四节免疫因素与小儿肿瘤(44)
第3章小儿实体肿瘤遗传学(50)
第*节小儿实体肿瘤的遗传学特点(50)
第二节遗传因素与小儿实体肿瘤的发生(50)
第三节小儿实体肿瘤遗传易感性(53)
第四节小儿实体肿瘤表观遗传学(55)
第4章小儿实体肿瘤分子生物学(60)
第*节小儿肿瘤基因基础(60)
第二节癌基因？原癌基因及其产物(61)
第三节抑癌基因及其产物(63)
第四节小儿恶性肿瘤基因表达与调控(65)
第五节小儿恶性肿瘤的细胞凋亡及其基因调控(68)
第二篇诊断技术与应用
第5章常见分子生物学诊断技术(75)
第*节流式细胞分析技术(75)
第二节聚合酶链反应技术(76)
第三节杂交技术(85)
第四节芯片技术(88)
第五节基因测序技术(95)
第六节基因组学(98)
第七节蛋白质组学()
第八节质谱技术()
第九节代谢组学技术()
第十节激酶组学技术()
第十一节免疫组学技术()
第十二节生物信息学技术()
第十三节其他分子生物学技术发展及应用新进展()
第6章小儿实体肿瘤常规诊断方法()
第*节小儿实体肿瘤影像学诊断()
第二节小儿实体肿瘤病理学诊断()
第三节小儿实体肿瘤血清学诊断()
第三篇常见小儿实体肿瘤分子诊断
第7章甲状腺肿瘤()
第*节疾病概述()
第二节常规诊断()
第三节分子诊断()
第8章骨肉瘤()
第*节疾病概述()
第二节常规诊断()
第三节分子诊断()
第9章神经母细胞瘤()
第*节疾病概述()
第二节常规诊断()
第三节分子诊断()
第10章肾母细胞瘤()
第*节疾病概述()
第二节常规诊断()
第三节分子诊断()
第11章肝母细胞瘤()
第*节疾病概述()
第二节常规诊断()
第三节分子诊断()
第12章胰腺肿瘤()
第*节疾病概述()
第二节常规诊断()
第三节分子诊断()
第13章横纹肌肉瘤()
第*节疾病概述()
第二节常规诊断()
第三节分子诊断()
第14章畸胎瘤()
第*节疾病概述()
第二节常规诊断()
第三节分子诊断()
第15章淋巴管瘤()
第*节疾病概述()
第二节常规诊断()
第三节分子诊断()
第16章卵巢肿瘤()
第*节疾病概述()
第二节常规诊断()
第三节分子诊断()
第17章睾丸肿瘤()
第*节疾病概述()
第二节常规诊断()
第三节分子诊断()
第18章脑肿瘤()
第*节疾病概述()
第二节常规诊断()
第三节分子诊断()
第19章软组织肿瘤()
第*节疾病概述()
第二节常规诊断()
第三节分子诊断()
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第*篇总论
第1章小儿实体肿瘤流行病学
第*节小儿实体肿瘤的概述和特点
一、小儿实体肿瘤的概述
随着科学的发展和社会的进步，近20年来，妇幼保健工作在世界范围内得到普遍加强，儿童预防接种得到普及；同时，抗生素在临床的及时、正确的应用，使过去严重威胁儿童生命健康的感染性疾病的发病率和病死率明显下降。另一方面，环境的污染、人口的急剧增长导致人类生存环境的不断恶化，使得小儿恶性肿瘤的发病率逐年上升，成为继意外事故之后，致儿童死亡的第二位原因。小儿肿瘤学是肿瘤学的一个重要组成部分。小儿肿瘤在发生、发展、病理、临床和预后等方面有其特点，与成年人肿瘤有很大差异。在肿瘤的遗传学研究、肿瘤的胚胎发育过程、肿瘤的分化和逆转等研究领域中，小儿肿瘤更有特殊的学术地位；小儿肿瘤的治*，由于小儿生长发育因素和生存后的长期生存质量，更要顾及对患儿的骨骼生长、智力发育及其心理健康等的影响。
1.发病概况小儿肿瘤发病率明显低于成年人。在流行病学研究中，小儿肿瘤仅占肿瘤总发病人群的0.8%~1.0%。不同的国家、地区、种族有一定的差异：根据美国的儿童肿瘤统计资料表明，其在白种人儿童中的发病率约为13/10万，而在黑种人儿童中发病率约为10/10万；美国每年的儿童恶性肿瘤发生率达到多例；中国儿童恶性肿瘤发生率为(9~12)/10万，意味着每年约有3万多例恶性肿瘤发生。诸多报道显示，儿童恶性肿瘤的发病率略有上升，其中尤以胚胎性肿瘤、肝细胞肝癌、白血病、恶性淋巴瘤的上升速度更为明显。根据上海市8~年肿瘤统计资料，总的恶性肿瘤年发病率分别为男性.7/10万，女性.7/10万。14岁以下患恶性肿瘤的年发病率男性儿童是11.2/10万，女性儿童是9.6/10万。总的小儿年发病率为9.9/10万。
另外，小儿肿瘤的发病随着年代的变迁、环境的变化，以及诊断水平和统计工作方法的改进等因素，各种肿瘤的发病情况也有可能会发生变化。许多国家的儿童肿瘤登记中心发现，在20世纪70~80年代儿童肿瘤的发病率平均每年约增加1%。美国比较了~年和7~8年的由SEER方案得到的小儿肿瘤发病率统计，发现总的发病率提高了4.1%。其中小儿中枢神经系统肿瘤增加了30.5%，非霍奇金淋巴瘤增加了19.5%，肾肿瘤增加了4.7%，骨肿瘤增加了2.9%；而软组织肿瘤却减少了14.0%。
2.构成特点小儿肿瘤构成，在不同年龄有较大区别。据美国~年统计资料，年龄小于15岁的小儿肿瘤以白血病发病率*高(约占总数的31.5%)，其次是中枢神经系统肿瘤(约占20.2%)，之后依次是淋巴瘤(10.7%)、神经母细胞瘤(7.8%)、软组织肉瘤(7.0%)、肾肿瘤(6.3%)、骨肉瘤(4.5%)、生殖细胞肿瘤(3.5%)、视网膜母细胞瘤(3.1%)、肝肿瘤(1.3%)和其他(约4.0%)。不同年龄组儿童肿瘤类型也有较大差异：例如新生儿期，发病率*高的是神经母细胞瘤(约占新生儿肿瘤的54%)，其次为白血病(13%)、肾肿瘤(13%)、各种组织肉瘤(11%)和中枢神经系统肿瘤(仅占3%)。小于1岁婴儿，神经母细胞瘤仍占首位(但比例降至27%)，其次是中枢神经系统肿瘤(15%)、白血病(14%)、视网膜母细胞瘤(13%)、肾肿瘤(11%)、恶性畸胎瘤(6%)和肉瘤(5%)。15~19岁儿童肿瘤与其他年龄在构成比差别较大，与成年人肿瘤也有本质的不同。国内外统计资料显示，男性儿童肿瘤发病率稍高于女性儿童。美国~年资料，男性儿童肿瘤发病率几乎都高于/万人，而女性儿童发病率在~/万人；中国内一些地方资料也显示同样的结果。
20世纪60年代以来，由于早期诊断率明显提高，以及新技术、新疗法的应用，小儿肿瘤的生存率有了明显的提高。
二、小儿实体肿瘤的特点
1.基本特点小儿实体肿瘤在发生、发展、病理、临床和预后等方面有其特点，与成年人有很大的差异，小儿实体肿瘤的发生多与胚胎期细胞变异有关，如畸胎瘤、神经母细胞瘤；小儿肿瘤细胞源于间叶组织，以肉瘤多见，如横纹肌肉瘤；小儿实体肿瘤的治*方法、药物选择及预后等与成年人也有差异。
儿童肿瘤有其自身特点：①良性肿瘤所占比例较高，良性肿瘤与恶性肿瘤之比约为2.1∶1，良性肿瘤*常见者为血管瘤和淋巴管瘤；而成年人以恶性肿瘤更为常见，相对常见的良性肿瘤多为软组织肿瘤，尤以脂肪瘤多见。②儿童恶性肿瘤多为原发性肉瘤和胚胎性肿瘤(约占92%)，属于非上皮性肿瘤，多源于胚胎残留组织和中胚层，常侵犯造血系统、中枢神经系统、交感神经系统、骨和软组织等；而成年人则以上皮源性肿瘤为主(87%)，常侵犯肺、乳腺、胃肠道、肝和头颈部等。这两大类肿瘤的比率在患儿年龄15~19岁年龄组时，会出现交叉(各占50%左右)现象。③发生在儿童，尤其是婴儿期的肿瘤，不论是良性或恶性，均有自行消退的可能性。如毛细血管瘤大部分可自行消退；婴儿期的神经母细胞瘤部分也可自行消退。④环境因素不是儿童肿瘤发病的主要病因，主要致病因素与遗传有关。大多数儿童肿瘤发病早，常伴发多种先天性畸形和常呈双侧或多发性发病；染色体异常较为常见，且多集中分布在若干条染色体上，如第11-15对染色体，主要表现为缺失、重复、移位、倒位、极端重排列、单体断裂等。⑤儿童肿瘤少见成年人肿瘤的典型征象，由于其恶性肿瘤生长速度很快，即使肿瘤已生长得较大，也很少见明显的消瘦、贫血、恶病质。
2.组织类型与年龄特点小儿恶性肿瘤的发病率与年龄、性别及组织类型密切相关，但很难看出规律。地区和种族也有差异。肾母细胞瘤的发病率亚洲国家(中国、日本、印度、新加坡)比美国低50%，比北欧高30%。可能与基因区不同及环境不同有关。美国白种人比黑种人的癌的发生率高25%。黑种人儿童很少患急性白血病，尤因肉瘤(Ewingtumor)、睾丸瘤、黑色素瘤也少见。
3.病理学特点胚胎性肿瘤是一组以未成熟胚胎细胞为主要组织学特点的肿瘤，可发生在器官，但常见于结缔组织、骶尾部、腹膜后及纵隔，例如，神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、视网膜母细胞瘤、肝母细胞瘤。胚芽细胞瘤是一组以胚芽细胞为主要组织学特点的儿童肿瘤。主要包括无性细胞瘤和内胚窦瘤(卵*囊瘤)。畸胎瘤是一种胚芽细胞瘤，包括成熟型及未成熟型、恶性胚胎性腺瘤、多发性胚胎瘤、性腺胚细胞瘤等。
“小圆细胞瘤”是一组细胞结构相似的、以小圆细胞为主的小儿肿瘤，较难鉴别诊断，约占儿童肿瘤的20%。此类肿瘤包括神经母细胞瘤等。其组织学特点是细胞核与细胞质比例高。检测特异性生化标志物，已经成为“小圆细胞瘤”临床鉴别诊断的重要依据之一。
异质性是儿童肿瘤的显著病理特点，来源于残留胚胎细胞，分化低的恶性程度高，分化高的恶性程度低。来源于同一原始组织但细胞成分不同，可表现为不同性质的肿瘤。例如，来源于神经嵴的肿瘤可分为神经母细胞瘤、神经节母细胞瘤和神经节细胞瘤。
多个原发性肿瘤同时发生是儿童肿瘤的又一特点。由于原始胚胎细胞衍化转移异常，具有潜在发生肿瘤的细胞团分离，而出现多个原发性肿瘤病灶，如7%肾母细胞瘤为双侧肿瘤，12%出现多个原发肿瘤病灶。神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤也可发生多个肿瘤病灶。
4.肿瘤分级根据肿瘤细胞分化程度的高低决定，未成熟细胞分化程度低，成熟细胞分化程度高。通常分为三级：1级，分化良好，低度恶性；2级，分化中等，中等恶性；3级，分化差，高度恶性。
5.分期与预后(stagingandprognosis)
(1)成年人按病理的分级或分型：按肿瘤扩散的分期，基本上也用于小儿。但是因为多数小儿就诊时太晚，几乎全部都有转移或潜在转移，因此分期、分级已经失去估计预后的意义。目前，小儿肿瘤的分期、分级已根据各个肿瘤在不同治*方案下分别有各自的划分标准，如肾母细胞瘤、神经母细胞瘤。而病理分级只在回顾性科研中作为确定预后的参考。
(2)小儿肿瘤治愈标准：过去，Collins以患儿年龄加9个月无瘤为治愈。由于化疗的使用可以延长肿瘤潜伏期并推迟复发，使Collins保险期失去实际意义。目前，一般按不同肿瘤性质分别以无瘤期2~5年为治愈。具体期限根据临床统计制定。
Pinkel提出小儿肿瘤治愈条件：①停止一切治*；②临床检验无瘤；③无复发危险；④身心健康。实际上复发情况很复杂。
(3)小儿恶性瘤预后因素：目前，肿瘤治*的目标似乎分为三等，一般是争取长期无瘤生存，如达不到则求带瘤长期生存。但是治病目的是提高生命质量，包括身体健康、心态正常、社会认可。目前社会谈癌色变，小时患癌，以后教育、工作、结婚都受歧视。因此，为获得良好的预后，尚待努力争取。长期无瘤的因素也是因不同肿瘤而异。肾母细胞瘤则以组织病理分为预后好、坏两类，但事实上肾母细胞瘤治*是否有效已成为预后的*一条件。神经母细胞瘤常以年龄及治*时的分期为依据。肿瘤大小、患儿年龄与病史长短等因素都已成为过去条件。
三、小儿实体肿瘤基础及临床研究进展
小儿实体肿瘤包含位于中枢神经系统的神经肿瘤与位于中枢神经系统外的非神经肿瘤。小儿非神经肿瘤包括骨与软组织肉瘤(STS)、成神经细胞瘤、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤与系统性生殖细胞肿瘤等。现对部分实体肿瘤的基础和临床做一综述。
(一)肉瘤
*常见的小儿肉瘤包括骨肉瘤、尤因肉瘤与STS。
1.骨肉瘤骨肉瘤是儿童及青少年中*常见的恶性骨肿瘤。骨肉瘤细胞起源于含有类骨质成分的间充质干细胞。约每万人中有4.5例患者，其中超过50%的患者是年龄25岁的青少年。骨肉瘤多发生于黑种人，且男性易发。尽管多数骨肉瘤患者的病因未知，但是骨肉瘤的易发性与3种基因突变有关：RB1、TP53与RECQ4。其中，RB1突变与视网膜母神经瘤相关，TP53突变与Li-Fraumeni综合征相关，RE-CQ4突变与Rothmund-Thomson综合征相关。骨肉瘤的典型症状为患者感觉原发肿瘤病灶疼痛。发病部位多数位于股骨远端的长骨、胫骨近端、肱骨近端。约20%的患者在诊断为骨肉瘤时会发生骨转移或肺转移。对患者进行身体检查时软组织肿块可能特别明显。原发肿瘤的活检通常由整形外科医师完成。小儿骨肉瘤没有标准的分期系统，通常划分为局部性与转移性两种类型。综合治*包括10周的新佐剂化疗，然后进行局部手术加以控制，接着是20周的佐剂化疗。通常情况下放疗对骨肉瘤无效，只有在肿瘤无法手术的情况下医师才推荐使用剂量为60~68Gy的放疗。在儿童或青年人中，60%~70%的患者能够无疾病生存或者治愈。转移性骨肉瘤患者中，25%~40%的患者预后较差。肺转移的患者总存活率较高。
2.尤因肉瘤尤因肉瘤是儿童及青少年中第二大骨肿瘤。尤因肉瘤细胞起源仍然未知，有科学家认为其起源于神经外胚层细胞，而神经外胚层细胞起始于神经元或上皮细胞。尤因肉瘤中*常见的基因易位是(11；22)的平衡易位，该平衡易位在分子水平涉及22q12上尤因肉瘤断裂点区域1(EWSR1)与11q24上弗罗德白血病病*整合1(FLI1)基因的融合。85%的尤因肉瘤患者中发现有这种基因融合。然而，近来科学家已经发现了这两种基因间多种可变的融合。尤因肉瘤的发病率为每万人中有3例患者，并且尤因肉瘤主要发生在青少年中。尤因肉瘤*大的患病群体是白种人与男性。*初，患者感觉原发病灶疼痛。骨盆、股骨与肋骨是*易发的部位。然而，有25%的患者发病于软组织，而不是骨组织。与骨肉瘤类似，尤因肉瘤可以转移到肺和其他骨组织。不同的是，该病也可以发生于骨髓中。在诊断时，25%的患者会发生转移。尤因肉瘤没有标准的分期系统，通常划分为局部性与转移性两种类型。综合治*包括化疗、放疗与手术。使用手术与放疗对尤因肉瘤进行局部控制，两者比较并无优劣之分。在美国，医师通常选择手术治*。局部尤因肉瘤患者的存活率在60%~70%，原发病灶较小的患者预后较好。转移性尤因肉瘤患者的存活率仅为20%~30%。相对于肺转移的患者，骨转移的患者预后较差。
3.骨与软组织肉瘤骨与软组织肉瘤(STS)是儿童与年轻人中*常见的颅外实体肿瘤，占小儿肿瘤的7%。STS是由一系列恶性结缔组织组成，主要包括横纹肌肉瘤(RMS)与非横纹肌肉瘤软组织肉瘤(NRSTS)。RMS几乎占STS的50%，每年每万人中有4例或5例患者。RMS来源于未成熟的骨骼肌，*大的两个亚组是胚胎横纹肌肉瘤(ERMS)与肺泡横纹肌肉瘤(ARMS)。这两组是根据它们的组织学与生物学特征来划分。ERMS与11号染色体上等位基因的缺失有关，在年龄较小的儿童患者中更易发现此种缺失，而这往往预示着较好的预后。ARMS有两组普通的基因易位：t(2；13)与t(1；13)，并且ARMS在儿童及青少年中均衡分布。RMS与遗传因素相关：多发性1型神经纤维瘤、鲁宾斯坦-泰比综合征、贝-维综合征、Costello综合征、努南综合征、痣样基底细胞综合征与Li-Fraumeni综合征。RMS具有很强的异质性特征，在诸如口腔与膀胱等非骨骼肌组织上发生。RMS中40%位于头颈部，20%位于泌尿生殖系统，20%位于四肢，20%位于其他部位。*常见的转移部位是肺，紧接着是骨组织，在骨髓中极为罕见。RMS的预后由多种因素决定：起始部位、分期与类别、病理学与年龄。国际横纹肌肉瘤研究组(IRS)制定了一套分类系统用于评估肿瘤的范围。在美国，IRS分类分级法与修改的TNM分期系统及组织学联合使用，将患者按照其危险等级划分为低级、中级与高级。RMS的治*包括化疗、放疗与手术。医师通常会建议患者进行肿瘤的全切除。
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