一嘉医课今天分享1例原发性肺黑色素瘤（primarypulmonarymelanoma,PPM）的诊断与治疗经验。
病例详情
患者女，59岁，吸烟史（15包/年），动脉高压合并2型糖尿病（控制中），曾因肥胖症接受袖状胃切除。反复性呼吸感染一年，期间曾多次进入急诊。主要症状为咳嗽（偶伴咳血）和进行性呼吸困难。入院后诊断为肺炎并接受治疗，症状持续并加剧，伴体重减轻。
年3月，患者再次出现咳血，疑似上消化道出血，行上消化道内镜检查，显示食管外部压迫。纤维支气管镜检查（图1）发现支气管内肿物，堵塞全部中间支气管，位于气管隆突下方3cm。活检显示低分化小细胞恶性肿瘤。
图1.纤维支气管镜显示中间支气管腔内肿瘤，完全堵塞支气管。免疫组化提示黑色素瘤，S和HMB45强阳性；CD45、AE1AE3、突触素、P40、P63、TTF1、CD56、结蛋白、CD34、CD31、CD99和钙调结合蛋白、MelanA、Mift-1和PNL02阴性（图2）。Ki67为50%。
图2(A)初次活检苏木精-伊红染色发现有明显核仁的恶性上皮样肿瘤细胞，提示支气管内恶性黑色素瘤。(B)(C)初次活检发现肿瘤细胞HMB45阳性、S阳性。(D)手术标本苏木精-伊红染色。(E)肿瘤细胞MelanA阳性。(F)肿瘤细胞SOX10阳性。（病理图像D、E为10倍放大，其它均为40倍放大）胸部CT发现右侧肺门旁肿块（图3），大小56×75mm，软组织密度；隆突下淋巴腺病，大小34mm，牵连奇静脉食管隐窝和右肺叶间动脉。18-FDG示踪剂PET-CT扫描发现（图3）：1）高代谢肿块，SUV值（标准摄取值）为10，部分堵塞中间支气管；2）隆突下淋巴腺病（唯一高代谢区域），胸腔镜活检阴性。其他位置无疾病迹象。
图3（A，B）在胸部断层扫描的轴位图像和冠状位重建中，观察到一个软组织密度的肿块，它完全损害了中间支气管和右下叶的管腔，部分损害了中叶支气管的管腔，并伴有阻塞后肺不张。（C）正电子发射断层扫描显示边界不清的高代谢肿块，位于右下叶上段，约59×59×81毫米（APxTxL）（最大SUV18.6）。
全面的皮肤和妇科检查后排除皮肤和粘膜病变。
诊断为临床IIIB期原发肺黑色素瘤，T4（肿块超过7cm且侵犯纵隔）N2（第7组淋巴结非特异性高代谢）M0。对本例患者进行了多学科会诊，影像学资料评估后最终认定，R0切除可能性极低，判定为不可切除肿瘤。
治疗开始时，BRAF突变报告尚未获取，因此选择抗PD-1治疗（帕博利珠单抗）。年8月开始治疗，6个月后CT扫描显示部分缓解，纵隔疾病改善。系统治疗后，患者维持无症状，生活质量良好。
年1月，症状再次出现，中间和下部肺叶再次出现肺不张，纵隔增大，决定手术切除双肺叶，行简单支气管成形术，心包内处理下肺静脉，由后外侧右胸廓切开行纵隔淋巴结清扫。中间支气管近段的冷冻切片显示边缘阴性。手术无并发症，术后评估理想，右肺上叶充分扩张。术后3天出院。
术后病理显示支气管内5×5×4cm大小恶性黑色素瘤，伴2×2×1cm卫星结节，侵犯淋巴管，血管、支气管和实质边缘无侵犯；实质边界小于1mm，切除的19个淋巴结（含3A,7,8,10,和11组淋巴结）无一侵犯。免疫组化显示，HMB45、S、SOX10、MelanA、波形蛋白和钙调结合蛋白阳性；CKE1/AE3、CK7、CK20、NapsinA、TTF1、CD56、LCA、EMA、CD34、CD99、AML、结蛋白和HHF35呈阴性；Ki67指数为40%。
术后继续为期1年的免疫治疗。目前患者呈现无病状态，临床状况良好。最近一次随访中（由于新冠疫情限制，采用远程视频随访），患者报告无症状，肿瘤医生建议二次PET-CT检查。
本病例报告已征求患者知情同意，在国内（哥伦比亚）医疗条件困难的情况下患者仍能获取最新治疗策略，治疗满意度高。
病例讨论
黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的异质性恶变。全球每年新发16万病例[3]，黏膜黑色素瘤（mucosalmelanoma，MM）是黑色素瘤的一种，占所有黑色素瘤的2%，比皮肤黑色素瘤更罕见，临床和生物学表现也不同于皮肤黑色素瘤[2]。
MM的平均发病年龄比皮肤黑色素瘤晚十年，中位发病年龄是59~70岁[2-4]。MM也更具侵略性，50%的患者确诊时已是晚期[3,4]，五年生存率为25%，远低于皮肤黑色素瘤[1]。晚期MM患者的中位生存期为9.1个月，黏膜的起源对预后无显著影响[5]。
原发性肺黑色素瘤（PPM）极为罕见，仅占全部MM的0.4%。PPM通常位于支气管内，症状表现为咳嗽、咳血、阻塞性肺炎、肺叶塌陷、肺不张、体重减轻和疲劳[6]。高达30%的患者为偶然间诊断，确诊时无症状表现[7]。40%患者存在淋巴结侵犯，本例患者无阳性淋巴结[6]。
免疫组化染色可以用于区分PPM和其他肺部原发肿瘤，但无法区分PPM和其他原发黑色素瘤。对于PPM患者，细胞角蛋白和内分泌标志物（如嗜铬蛋白）很少呈阳性，而S和HMB-45通常为阳性[5]。黑色素瘤的常见抗原表达呈多样化，仅73.3%的皮肤黑色素瘤为MelanA阳性。由于抗原异质性，最初活检显示S和HMB-45阳性，而MelanA阴性；由于肿瘤异质性，手术样本呈MelanA阳性[11]。
PPM与转移性肺部黑色素瘤很难区分。多发肺部结节通常提示肺转移，但由于肺转移也可能是单发肿块，因此需要获取准确的既往色素性皮肤病变史，并排除其他非肺部原发灶。本例患者进行了全面体检，排除了皮肤、葡萄膜和其他黏膜病变，以18-FDG为示踪剂的PET-CT显示无其他病灶。
MM的生物学特征与皮肤黑色素瘤存在显著差异：50%的皮肤黑色素瘤存在BRAF突变，而MM只有不到10%。c-KIT突变率达15~20%。MM的免疫原性较弱；PD-L1表达水平较低，突变负荷也较低，比皮肤黑色素瘤的突变率低5~10倍[8,9]。
PPM发病率极低，尚无明确的治疗指南。在可能的条件下，应行手术切除，可选择肺叶切除或全肺切除，并纵隔淋巴结清扫[3]。通常诊断时已是晚期，很多病例中由于肿瘤的解剖位置而无法完全切除病灶，很难实现切缘阴性[5]。根治性手术切除或可将PPM患者的中位生存期提高30个月[6]。
本例术后选择免疫治疗的依据
本例患者为不可切除肿瘤，免疫治疗后转为可切除，由于疾病侵袭性较高，局部病灶属于晚期，且毗邻多个重要器官，一旦复发将导致严重后果，因此，虽然淋巴结阴性，术后仍然给予了辅助治疗。
在免疫治疗和靶向治疗出现以前，化疗是MM患者的唯一选择，且客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）极低，不到10%[5]。MM中c-KIT突变率的增加推动了对酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼和达沙替尼）的研究，但相关研究尚未取得一致结论，且应答有效时限很短[10]。
目前，抗PD-1（纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）和抗CTLA-4（伊匹单抗）等免疫治疗是转移性黑色素瘤的最主要治疗方法。由于MM发病率较低，免疫治疗对于MM患者的疗效仍不完全明了，但相关免疫治疗药物的临床试验中并未排除MM患者。
年发表的一篇汇总分析，收集了“纳武利尤单抗”单药治疗和“伊匹单抗+纳武利尤单抗”联合治疗的转移性MM患者的结局，并与皮肤黑色素瘤患者的结局作比较，结果显示，用于转移性皮肤黑色素瘤患者的免疫治疗方案或可为转移性MM患者带来获益，但缓解率较低。纳武利尤单抗单药治疗对于MM患者的缓解率为23.3%，皮肤黑色素瘤患者为40.9%。“伊匹单抗+纳武利尤单抗”联合治疗对于MM患者的缓解率仅为37.1%，而转移性皮肤黑色素瘤患者为60.4%[8]。
对于MM患者来说，虽然免疫治疗的缓解率较低，但具备最佳的临床证据支持，且在所有方案中其疗效最好。虽然联合疗法的缓解率最高，但其治疗相关不良事件发生率也很高，3级和4级不良事件发生率高达55%[8]。由于本例患者治疗时黑色素瘤联合疗法未获批，因此选择单药治疗。患者耐受性良好，部分缓解后行根治性手术切除，并实现切缘阴性。治疗决策中应权衡风险和获益，也要考虑生活质量和患者偏好等其他因素。
MEK和BRAF抑制剂等靶向治疗对于皮肤黑色素瘤的缓解率高达64%，但对于MM的缓解率仍无具体数据，且由于BRAF突变概率较低，此类疗法并非MM患者的首选。本例患者存在BRAF突变，若出现疾病进展，也可考虑靶向治疗[9]。
由于本例患者居住地较为偏远，造成随访困难，新冠肺炎疫情又进一步导致影像学检查和用药延迟。已为患者开具PET-CT检查单以评估当前疾病状态。
由于哥伦比亚医疗系统的局限，本病例报告也存在一些局限性，包括：BRAF突变状态报告延迟；没有电视纵隔镜；诊断时缺少PD-L1检测；随访时没有液体活检。同时，某些最新治疗方案在国内的获批存在延迟，可以做PET-CT的医疗中心也寥寥无几。
总结
黏膜黑色素瘤（MM）是侵袭性最高的一种黑色素瘤，由于MM发病率较低，目前尚无明确的诊断、分期和治疗标准。原发性肺黑色素瘤（PPM）是一种极为罕见的黏膜黑色素瘤，本例患者是首例报告存在BRAF突变的PPM病例。
手术治疗是MM患者的唯一治愈手段，然而，当有些患者的肿瘤不可切除或无法实现切缘阴性，系统治疗是达到疾病控制的重要工具。支撑现代治疗的证据来自皮肤黑色素瘤治疗手段的进步，虽然对MM的疗效低于皮肤黑色素瘤，但也确实改善了MM的疾病结局。免疫治疗和靶向治疗使得改变疾病进程成为可能。为了获得最佳治疗方案，需要进一步深入认识该疾病及其生物学特征。
参考文献[1]ChangAE,KarnellLH,MenckHR.TheNationalCancerDataBaseReportoncutaneousandnoncutaneousmelanoma:Asummaryof84,casesfromthepastdecade.TheAmericanCollegeofSurgeonsCommissiononCancerandtheAmericanCancerSociety.Cancer.;83(8):-78
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