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病历摘要
患者男性，50岁，因“腹股沟胀痛、下肢水肿1年余，胸闷9月”于年10医院呼吸内科。
患者年1月无明显诱因出现右侧腹股沟区胀痛，可及直径约1cm肿物，质硬，无压痛，超声示双侧腹股沟区多发淋巴结肿大（大小3.1x1.1cm，皮髓质分界清，无血流）。年10月无诱因出现双下肢对称可凹性水肿，腹股沟胀痛同前，否认尿中泡沫增多、心悸、腹胀等。年12月起出现活动后气促（爬三层楼），伴咳嗽，否认发热、盗汗、夜间不能平卧。年3月活动后气促加重，活动耐量下降（爬一层楼）。年6月至年8月先后5次于外院住院，查血常规、肝肾功（-），BNPpg/ml；CRP8.8mg/L，ESR14mm/h；呼吸道病*抗体、T-SPOT.TB（-）、ANA、ANCA、RF（-）、肿瘤标记物、SPE、血尿IFE+轻链、血VEGF（-）；甲功1（-）；尿乳糜试验弱阳性。胸水超声示双侧胸腔积液。胸部增强CT：双侧胸腔积液，少量心包积液。前纵隔内、双侧腋窝可见不均匀点状强化。胸水穿刺送检：淡*浑浊，有核细胞×/L，单核细胞90%；生化:TP44（血67）g/L，LDH96（血）U/L；乳糜实验（+），TG0.21mmol/L，TC1.71mmol/L；CEA、ADA（-）；细菌、真菌、分支杆菌培养、抗酸染色、T-SPOT.TB（-）；细胞学：大量淋巴细胞、间皮细胞，未见肿瘤细胞。双侧肘静脉压不高。ECHO、冠脉CTA、肌电图（-）。PET/CT（-3）：全身多发代谢增高淋巴结，炎症可能性大。右侧腹股沟淋巴结穿刺、左锁骨上淋巴结穿刺、腹腔镜右髂血管旁淋巴结活检，病理均为反应性增生，无淋巴管扩张（均已我院病理会诊）。胸腔镜左侧胸膜活检2次，病理：纤维脂肪组织，伴淋巴细胞浸润及间皮细胞增生，抗酸染色（-）。期间多次胸水穿刺引流、利尿治疗，-5加用异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇诊断性抗结核治疗4个月无效，-6加用泼尼松30mgqd，每周减1片至减停，未见改善。每20天引流胸水约1L。年10月为进一步诊治收入呼吸内科。起病以来，睡眠、饮食、精神可，否认血尿、尿中泡沫增多、尿少，大便如常，体重无明显变化。病程中否认皮疹、口眼干、口腔溃疡、关节痛等。
既往史：年查HLA-B27（+），PET/CT示双侧骶髂关节面骨质密度稍高，强直性脊柱炎可能；否认药物过敏史。
个人史：乡镇卫生院医生。否认外伤、用药史。否认石棉、粉尘、动物粪便、发霉物品、农药、特殊化学品及放射性物质接触史。长期大量吸烟史，戒烟2年。
婚育史、家族史无殊。
入院查体：BP:/74mmHg，HR75bpm，SpO2:98%，双手、双足全部指甲呈*甲，指甲厚度0.2-0.4cm，部分断裂，双侧腹股沟可及肿大淋巴结，直径约1cm，质韧，活动度可，轻压痛；左下肺叩诊浊音，左肺下界肩胛下第8肋间，左下肺呼吸音低，未及干湿啰音及胸膜摩擦音。心律齐，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛、肌紧张，肝脾肋下未及，移动性浊音（-）。双下肢轻度对称可凹性水肿。颈软，巴氏征、脑膜刺激（-）。
诊治经过：入院查血、尿、便常规、肝肾脂全、凝血、心肌酶、BNP（-）；hsCRP6.42mg/L,ESR5mm/h；IgG17.40↑g/L，Ig亚类（-）；补体、ANA、抗ENA、ANCA、RF（-）；SPE、血IFE+轻链、尿IFE+轻链、肿瘤标记物（-）；胸水常规、生化等结果基本同前，肿标、病原学未见异常。胸部高分辨CT:双侧胸腔少量积液（引流后）；左肺下叶肺不张，下叶支气管壁增厚、管腔变窄，左肺多发斑片及索条影，下肺为著；心包少量积液；双侧胸膜及左侧斜裂增厚。超声:双侧颈部及锁骨上窝、双腋下淋巴结、双侧腹股沟区多发淋巴结肿大（均皮髓质分界清，未见血流）；上肢、下肢淋巴显像未见异常；腹部超声：胆囊结石，脾稍大（脾厚4.6cm，长径约11.1cm，肋下（-））（图1A-C）。
图1
A.患者胸部CT提示双测胸腔积液（拍片前于外院经过引流）。B.引流胸水性状。C.胸部CT提示左肺下叶支气管壁增厚、管腔变窄。D.查体发现患者双手、双足指甲变*、增厚、易断。
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第一次临床讨论
患者中年男性，慢性病程，临床及辅助检查提示主要表现为双侧胸腔积液、下肢水肿、淋巴结肿大原因待查。病因方面：①感染方面，患者病程中无发热，胸腔积液以单核细胞为主，但胸水ADA、抗酸染色、分支杆菌培养均无阳性回报，胸膜活检未见结核肉芽肿表现，诊断性抗结核治疗4月胸水无改善。②结缔组织病：患者无自身免疫性疾病多系统受累临床表现，CRP、ESR基本正常，外院及我院多次查自身抗体阴性，应用糖皮质激素治疗未见改善。③实体肿瘤：患者慢性病程，无消瘦等恶性肿瘤晚期表现，PET/CT未见肺内或其他代谢异常增高灶，多次活检病理无实体肿瘤证据。④淋巴增殖性疾病：患者PET/CT示全身多发代谢增高淋巴结，需警惕淋巴增殖性疾病，但患者多处淋巴结穿刺及活检无相应提示，证据尚不足。⑤代谢、外伤等因素：病史及辅助检查不支持。
患者已于外院多次住院充分检查评估，仍无法明确病因。遂于入院后详细查体，发现双手、双足呈*甲，经回溯病史发现患者年12月起出现双手指甲变*、增厚、易断、生长缓慢（图1D）。皮肤科会诊完善手甲真菌涂片阴性，评估除外真菌感染。以“*甲”、“胸腔积液”、“下肢水肿”等关键词进行文献检索，结合患者临床表现，提示*甲综合征（yellownailsyndrome，YNS）。*甲综合征是一种以*甲、淋巴水肿、呼吸系统疾病（支气管扩张、胸腔积液及鼻窦炎等）典型三联征为特征的罕见的临床综合征。此病由Samman和White最初在年报道，目前世界文献中报道不足例，估计发病率低于百万分之一。*甲综合征患者大多数见于50岁以上成人，无性别差异，绝大多数为散发，罕有家族聚集病例报道，未发现明确致病基因。其发病机制尚不明确，有研究认为*甲综合征主要是淋巴运输功能障碍所致（不同于其他淋巴水肿经常观察到的淋巴管阻塞或淋巴液返流，*甲综合征无淋巴管解剖学异常）。该病为临床诊断，需排除心力衰竭、原发性淋巴水肿、甲真菌病等更常见的诊断后明确。
*甲综合征还有报道与一些疾病相关，如免疫缺陷、自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）、恶性肿瘤、格林巴利综合征、肾病综合征等。因部分回顾性研究中5~10%YNS患者在诊断*甲综合征时或之后确诊肿瘤（包括支气管癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、胆囊癌、喉癌、肾细胞癌、子宫内膜、黑色素瘤等），有研究者认为*甲综合征可能是一类副肿瘤综合征。
本例患者病程中存在多发淋巴结肿大，但多次活检未见明确淋巴瘤证据，因与典型*甲综合征似有不相符合之处，需高度警惕淋巴增殖性疾病可能，今后需规律随诊。
文献报道*甲综合征中位生存期为个月，对*甲的治疗尚无共识性方案。口服维生素E（～IU/d）是最常用治疗*甲药物，可能通过抑制脂褐素生成而作用。对于胸腔积液或乳糜腹水和淋巴水肿患者，有报道可应用生长抑素类似物奥曲肽治疗。对症状控制不佳或反复发作者可长期使用大环内酯内药物。约30%的*甲综合征患者中观察到*甲自发缓解。对于反复大量胸腔积液患者可行胸膜固定术或胸膜剥脱术等。
对于本患者，综合考虑患者*甲综合征诊断明确，年10月30日加用维生素E胶丸mgtid治疗。同时予螺内酯、呋塞米利尿，红霉素0.5gqd抗炎，患者胸水引流明显减少，活动后气短改善。
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随诊中的变化
年12月-年8月患者继续维生素E等上述治疗，活动耐量好（爬5楼），无明显水肿、无需胸水引流。*甲颜色较前变浅、变薄。年8月无明显诱因再发气促，胸部CT：双侧大量胸水，右侧为著，可见脾大。之后每月需引流胸水4-6L，淡*清亮，胸水性状及化验大致同前。年1月起予奥曲肽治疗，症状一度改善、胸水减少，后再次加重。年3月起每月需引流双侧胸腔积液2次，总量约3-6L/次，*甲大致同前。年4医院，查血常规：WBC9.28×/L,NEUT#3.62×/L,LY#5.1×/L,HGBg/L,PLT50×/L,行颈静脉超声示左颈段胸导管末端梗阻，左静脉角多发淋巴结肿大压迫胸导管导致乳糜回流不畅。胸导管成像未见异常。全身淋巴显像：左小腿局部淋巴肿，左静脉角持续显影，脾大，胸腔、纵隔等未见异常放射显影。腹部超声：肝左叶增大，脾大，腹膜后多发淋巴结肿大，盆腔积液。胸部CT：左侧液气胸，右侧胸腔积液，脾大。行右侧锁骨上淋巴结活检，我院病理会诊诊断非霍奇金淋巴瘤（套细胞淋巴瘤），CD3(-),CD10(-),CD20(+),PAX5(+),CD19(+),CD22(+),CD21(+),CD23(+),BCL2(+),BCL6(-),CD38(+),CD5(+),CyclinD1(+),MUM1(+),C-myc(约10%+),PD-1(+),PD-L1(-),P53(-),sox11(部分+)，Ki67指数约30%。为进一步诊治，收入我院血液内科。
入院完善骨髓涂片：淋巴瘤细胞占31%。Fish回报t(11:14)(q13:q32)20%，IgH基因重排95.5%，淋巴增殖性疾病突变基因筛查（-）。PET-CT：双颈部（Ⅰ-Ⅳ区）、双侧锁骨上、T1水平气管右旁、双侧腋下、前纵隔，纵隔（2R、4R区）、腹主动脉旁及双侧髂血管旁、肠系膜上、双侧腹股沟多发代谢增高淋巴结(大小约0.6-2.3cm，SUVmax：3.8)，符合淋巴瘤表现；中央及外周骨髓代谢稍高(SUVmax：2.8)，脾大且代谢增高。胸水送检：*色混浊,细胞总数x/L，白细胞总数x/L，单核细胞93.8%，生化：TP46g/L，LDU/L（TP69g/L，LDU/L）,TG0.53mmol/L（图2A-D）。
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第二次临床讨论及随诊
综上，结合病理、PET及骨髓等评估，患者经典型套细胞淋巴瘤诊断明确，AnnArborIVA期，MIPI评分4分。患者以淋巴结肿大、水肿、胸腔积液、*甲起病，诊断*甲综合征明确，经维生素E治疗有效。但经文献学习，淋巴结肿大不符合*甲综合征典型表现。病初PET-CT及多次淋巴结活检不支持肿瘤，但在随访中后续出现脾大、淋巴结较前增大、淋巴细胞增多、血小板异常，病理诊断套细胞淋巴瘤，经血液内科专业组查房，诊断*甲综合征及套细胞淋巴瘤明确，两者存在关联可能。
经文献调研，目前仅有2例*甲综合征合并淋巴瘤的报道，本患者系国内外第一例*甲综合征合并套细胞淋巴瘤的报道。进一步提示对于*甲综合征患者，需警惕副肿瘤综合征可能，积极寻找潜在背后疾病。截止目前，患者已行4程R-CHOP/R-DHAP化疗，复查血常规、肝肾功能正常，查体脾脏较前缩小，近1月无需引流胸水，*甲较前改善（图2E→2F）。
图2
A.患者-11至-8随诊CT提示脾脏逐渐增大。B.-6PET-CT。C.右侧锁骨上淋巴结活检，我院病理会诊诊断非霍奇金淋巴瘤（套细胞淋巴瘤）。D.骨髓涂片提示淋巴瘤骨髓受累。E-F.化疗前（E）后（F）患者*甲变化（特说明，拍照时受光线影响存在部分偏差）。
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笔者感言
笔者在报名本次纪念张孝骞诞辰暨内科住院医师临床论文病例汇报大赛而苦于挑选合适病例之际，偶然看到了杜斌老师的一段采访视频：“我们即便把最先进的技术应用到诊疗中，我仍然认为，在我们能看到的未来，仍然没有办法去替代我们医生在床旁对的一些对病人的观察，对病情的判断。为什么叫临床医生，临床，其实名字已经说明了，医学是科学也是艺术，又是实践的科学。医生在床旁的对病人的观察，这一点是尤其不能被忽略的。
图3
图源中国医师节搜狐健康特辑，科学济人道
看到这段视频甚是感动，由此，笔者想到自己接诊过的这样一例病例。患者在来到我们面前时，医院、检查无数、花费颇多，但其实解开病因谜题所欠缺的核心一环，就来自于我们从踏入临床学习的诊断学第一课——查体，所发现的*甲。经过充分文献学习，明确诊断*甲综合征，且治疗证实有效。但遗留的既往经验中难以用该病解释的淋巴结肿大成为了我们的第二个困惑。在随访的过程中再发的胸水增多，如果仅仅用*甲综合征未控制来看待，可能导致错误判断。及时重新的病理活检成为了解开第二个谜团的关键。因而在每一次病情变化中，从头问诊、查体，重新审视与鉴别诊断，那些前辈老师教授的“三基三严”的基本功，是我们务必需要传承的协和瑰宝。
写至此，又想起张孝骞教授的教诲：“临床医学的最大特点就是一刻也不能脱离实践，不能离开病人”。希望用这样一例病例参加此次病例汇报大赛，向张孝骞前辈，以及所有我们的前辈老师们表示敬意。
级内科临床博士后孙鹿希
文字：孙鹿希，冯俊，留永健
主编：李雪梅，贾青
编辑：周央中，任啟东
审核：李航
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