前情摘要
上周的案例竞猜中，那位有过一次不良孕史且再一次超声显示NT增厚的孕妇你是否还记得（详情可戳→案例竞猜）？究竟是什么原因导致其前一胎染色体核型及CNV-seq检测结果无异常却还是早产夭折？面对这种情况，临床医生究竟该如何进一步诊断？今天就随小编一起看看这个病例的来龙去脉吧。
本次案例竞猜的幸运参与者名单，也将在文末公布！
病例·详情
孕妇，32岁，无明显可询家族病史。孕12周就诊，超声提示胎儿颈部透明层厚度（NT）5.7mm。年曾有一次不明原因的不良孕史：
妊娠12周+5天
超声提示NT值5.1mm
孕18周
经羊水产前诊断：染色体核型分析正常，CNV-seq未见明显异常
孕24周
B超提示既往胎儿左颈后皮下可见一囊性包块，大小17×16×10mm，边界清晰，内透声尚可，考虑淋巴管瘤可能，胎儿双足呈内翻姿势
孕28周
超声提示胎儿双顶径76mm，头围mm，腹围mm，股骨长52mm，颈后17×7mm液相暗区，胎儿双足内翻，羊水过多（羊水指数mm）
孕32周
胎儿早产夭折（诊断重度窒息新生儿），具体病因不详
虽说NT增厚的情况在临床颇为常见，但如后台不少医生提到的一样，估计该孕妇两次NT增厚并非偶然，接下来如何一步步求证、确诊，就让我们一起拨开迷雾吧！
前胎早产夭折究竟是否为基因变异所致？如果是，那么变异从何而来？
临床医生在了解了孕妇情况后，推测该孕妇NT增厚的情况与遗传因素相关的可能性较大，要想进一步确定胎儿情况，必须要先清楚前一胎的病因在哪儿？于是在通过沟通拿到前一胎的DNA标本后，临床医生便将其与孕妇夫妻俩的DNA样本一起进行了家系全外显子测序（WES）。结果不出所料，根据检测报告显示（详见图1、2），在前一胎的DNA样本中检测到其2号染色体存在两处基因变异。
图1｜Trio-WES检测结果
图2｜Sanger测序验证结果
这两处变异，一处来自父亲c.-c.的杂合缺失变异，一处是来自母亲c.+2T＞C的碱基位点变异，根据ACMG指南，NEB基因的这两个变异均被评估为致病性变异。
NEB基因变异是否是导致前一胎胎儿早夭的原因？
拿到报告后，临床医生进一步查证发现：NEB基因变异与常染色体隐性遗传疾病线状体肌病2型（Nemalinemyopathy2,autosomalrecessive）相关（详见表1）。
表1｜OMIM数据库中对线状体肌病的分型输
NEB基因共有个外显子，所编码的伴肌动蛋白为人类肌节中最大的蛋白之一，为细肌丝的重要组成部分。NEB基因变异是导致线状体肌病最常见的原因。
同时，通过对前一胎胎儿表型与OMIM基因库所收录的线状体肌病2型主要表型对比（详见图4）发现，前一胎胎儿的基因型符合表型，所以最终早夭胎儿被诊断为线状体肌病2型患者。
图4｜OMIM数据库所收录的与线状体肌病2型相关的主要疾病表型（红色为基因型与表型高度吻合部分）
至此，前一胎胎儿的早夭原因终于确定，可这并非我们的最终目的。
孕妇此胎NT增厚究竟是否与此相关？
为了进一步确定此次胎儿情况，临床医生将胎儿样本同步送检染色体核型分析、CNV-seq及WES。结果不出所料，此次胎儿与早夭胎儿一样，核型及CNV-seq未见异常，但出现了NEB基因c._del（杂合）及c.+2TC（杂合）突变（详见图5）。
图5｜Sanger测序验证结果
到了这一步，该孕妇此胎NT增厚的原因终于明确，在经过了临床医生的遗传咨询后，该孕妇选择终止妊娠。然而故事并未完全结束……#补充番外
虽然该病例通过产前全外家系的检测，已确认该孕妇前后两胎胎儿的病因并完成了产前诊断，但在遗传咨询过程中孕妇才提及自己曾被查出多囊肾，于是临床医生在完善了临床信息后，再次进行WES数据分析和多重连接探针扩增技术（MLPA）验证（详见图6、7），确定孕妇为PKD1基因25-43号外显子大片段缺失导致的多囊肾1型患者。
图6、7｜MLPA验证结果：确定该孕妇PKD1基因(NM_.2)25-43号外显子存在大片段缺失
该结果也再次提醒临床医生在进行患者表型收集时一定要更为细致，尤其对患者家族病史要进行仔细询问。到此，该病例可谓告一段落，虽然该孕妇第一胎并未遗传PKD1基因变异，第二胎尚未有证据显示其遗传可能性，但PKD1基因变异的遗传几率高达50%，日后该孕妇再次妊娠，进行产前诊断时需同时