别名：NIHF
来源：SparksTNetal.ExomeSequencingforPrenatalDiagnosisinNonimmuneHydropsFetalis.NEnglJMed.Oct29;(18):-.
整理：出生缺陷咨询工作站
日期：年10月3日
目的非免疫性胎儿水肿(nonimmunehydropsfetalis,NIHF)发病率为1/-，是多种遗传病共有的一种严重表型；结局从轻微到严重不等，取决于具体病因。然而，核型分析和染色体微阵列分析等常规遗传学检测对NIHF的诊断率仅为25%，不能检测单基因疾病。虽然单基因疾病可能是引起NIHF的一类重要病因，但有关外显子测序在特定胎儿畸形中的应用研究较少。因此本文旨在探讨外显子测序对原因不明性NIHF的单基因病诊断率。
方法纳入核型分析和/或染色体微阵列分析结果不确定的NIHF病例进行外显子测序。如条件允许，对同胞或双亲进行外显子测序。主要结局为致病性或可能致病性变异的检出率，次要结局为特定遗传病和遗传性变异所占比例。产前表型分类为NT增厚或水囊瘤、单发胎儿异常积液以及至少2处胎儿异常积液。
结果共纳入例外显子测序的NIHF病例。
不同产前表型所占比例：NT增厚或水囊瘤为29/，单发胎儿异常积液为21/，至少2处胎儿异常积液为77/。
主要和次要结局致病性变异的检出率为29%（37/），相关疾病所占比例从高到低依次为RAS–MAPK细胞信号通路相关疾病（RAS蛋白病）（30%，n=11），先天性代谢疾病和肌肉骨骼系统疾病（各为11%，n=4），淋巴系统、神经发育、心血管系统以及血液系统疾病（各为8%，n=3），免疫系统疾病（5%，n=2），肾脏疾病、纤毛疾病、生长过度综合征及其他（各为3%，n=1）（详见表1和图1）。
RAS蛋白病有11例，包括努南综合征（致病基因为PTPN11、KRAS和RIT1），努南样综合征伴毛发松动(SHOC2)，心-面-皮肤综合征(BRAF)，Costello综合征(HRAS)。全部为常染色体显性遗传，新发变异。
先天性代谢疾病有4例，包括尼曼匹克病C型(NPC1)，GM1神经节苷脂贮积症(GLB1)，黏多糖贮积症VII型(GUSB)。全部为常染色体隐性遗传，遗传自杂合子携带者父母。
肌肉骨骼系统疾病有4例，包括Nager综合征(SF3B4)，致死性骨发育不良I型(FGFR3)，线状体肌病(KLHL40)，多发性翼状胬肉综合征(MYH3)。SF3B4、FGFR3和MYH3变异为常染色体显性遗传的新发变异，两个KLHL40变异则呈常染色体隐性遗传，遗传自父母。
淋巴系统疾病有3例，包括Milroy病，淋巴水肿-双行睫综合征，全身性淋巴管发育不良。全部变异（FLT4,FOXC2,PIEZO1）都遗传自父母。FLT4和FOXC2变异携带父母曾有原因不明性双下肢和双足轻微水肿。
神经发育疾病有3例，包括DeSanto-Shinawi综合征(WAC)，Mowat-Wilson综合征(ZEB2)，链甾醇病(DHCR24)。WAC和ZEB2变异为常染色体显性遗传的新发变异，DHCR24的2个变异为遗传自父母的常染色体隐性变异。
血液系统疾病有3例，包括Diamond-Blackfan贫血(RPL11)，脱水型遗传性口形红细胞增多症(PIEZO1)。全部为常染色体显性遗传。RPL11变异为新发，而PIEZO1的一个变异为新发，另一个来自母体可疑嵌合。
再发风险常染色体显性遗传变异所占比例为68%(25/37)，常染色体隐性变异占比为27%(10/37)，其他还包括1例X连锁隐性变异以及1例遗传方式不明的变异。该病例的2个NEXN变异一个遗传自父母，一个为新发。
常染色体显性遗传变异中，88%(22/25)为新发突变（denovo），36%(9/25)为新突变（novel）；常染色体隐性遗传变异中，大部分遗传自父母(95%,19/20)，80%(16/20)为新突变。
可能有临床意义的变异此类变异的检出率为12/(9%)，可能相关的疾病包括RAS蛋白病，全身性淋巴管发育不良，神经发育疾病及其他疾病。
图1.外显子测序结果分类
表1.致病性变异汇总
结论对常规遗传学检测结果不确定的NIHF病例进行外显子测序，致病性变异的检出率为29%，可能有临床意义的变异的检出率为9%。常见相关疾病包括RAS蛋白病，先天性代谢疾病，肌肉骨骼系统、淋巴系统、神经发育、心血管系统和血液系统疾病。上述疾病虽然产前表型类似，但结局多变，从相对较轻的淋巴水肿到围生期死亡均可出现，临床管理差异较大。
遗传学病因的明确有助于再发风险的咨询。大约2/3的致病性变异为常染色体显性遗传；其中有12%遗传自父母，再发风险为50%，而新发变异的再发风险为1-2%。常染色体隐性遗传的变异比例为27%，几乎全部有25%的再发风险。
准确诊断还可为临床管理提供指导。例如，在Diamond-Blackfan贫血(RPL11)和脱水型遗传性口形红细胞增多症(PIEZO1)患者中，可通过胎儿贫血筛查评估是否需要进行宫内输血治疗；在Imagawa–Matsumoto综合征患者中，需要进行产前MRI和小儿神经科会诊，为出生后管理做好准备。鉴于活产率仅为31%，因此明确诊断对于指导围生期管理和改善结局也有重要意义。
外显子测序对孤立性NT增厚或水囊瘤病例的诊断率较低（7%），它在此类病例的应用仍需进一步研究。
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