肿瘤的发生发展受到周围组织的影响，这些组织主要由细胞外基质、成纤维细胞、血管/淋巴管和免疫细胞组成，称为肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）。肿瘤的发生发展不仅是肿瘤细胞基因突变所致，更是突变细胞与肿瘤微环境的适应过程。肿瘤微环境不仅影响肿瘤的组织结构、功能和代谢，而且亦与肿瘤细胞自身的内在环境有关。研究发现，肿瘤微环境中细胞间的交流形式依赖于肿瘤的代谢活性，这不但扩大了对异源细胞调节模式的认识，并且揭示了肿瘤潜在的治疗靶点。
年，MiguelReina-Campos等在《CurrentOpinioninCellBiology》上发表了一篇综述《MetabolismShapestheTumorMicroenvironment》，总结了近期关于肿瘤微环境调节肿瘤细胞代谢的新知识，并阐述了包括肿瘤内代谢存在的异质性、肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）对肿瘤进展调节、肿瘤分泌代谢产物对肿瘤免疫调节的新进展，现介绍如下。
前言
肿瘤细胞具有非常高的营养需求，以维持自身合成代谢需求和能量需求。因此，细胞外营养可以反应肿瘤细胞的增殖速率。然而，与正常细胞不同的是，肿瘤细胞具有较高的代谢可塑性，这使得它们能够更好地适应贫乏或不断改变的营养环境，而营养环境又能重塑肿瘤微环境。肿瘤微环境由于其在肿瘤形成和进展中的重要作用，现已成为科学研究的焦点。因此，理解影响肿瘤微环境的调节机制可以更好地揭示肿瘤治疗的新途径。在实体瘤中，肿瘤微环境包含两种成分——细胞成分和非细胞成分，其比例和组成因肿瘤所在位置和肿瘤发展的不同阶段而大不相同。细胞成分主要包括成纤维细胞、间充质干细胞，脂肪细胞、从骨髓间充质细胞来源的内皮细胞，以及分别从淋巴细胞和髓源性细胞来源的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和肿瘤巨噬细胞（TRM）；非细胞成分主要包括细胞外基质（ECM），其由蛋白质、糖蛋白和蛋白聚糖组成，起着支撑和维持组织结构的作用。
肿瘤代谢的异质性
肿瘤细胞最突出的特征之一是可以通过广泛攫取营养，从而适应不断变化的环境条件。氧和营养物质通常由肿瘤脉管系统运输到肿瘤微环境中，但是通常其在整个瘤体中分布并不均匀。研究发现，由于组织灌注的不同，非小细胞肺癌（NSCLC）常体现出肿瘤内底物利用的异质性。通过对NSCLC患者术中输注13C-葡萄糖，研究报导，在肿瘤血管分布充足的区域，肿瘤肺组织与正常组织一样，能够利用葡萄糖以外的含碳化合物维持细胞生长，而灌注较少的区域则以葡萄糖为主要碳源（图1）。重要的是，研究者在两个不同的NSCLC致癌基因型，突型变EGFR和KRAS中证实了他们的理论。因为致癌基因可以调节肿瘤的代谢，但是否其他的致癌因素及组织起源，或者更复杂的致癌成分也在肿瘤组织中影响底物的利用，有待进一步证实。为了支持这一观点，研究者最近报导，KRasG12D的等位基因的附加突变与小鼠恶性程度更高的NSCLC有关。具体来说，与杂合子相比，纯合突变的KRasG12D细胞中，有更多葡萄糖来源的碳参与到三羧酸循环（TCA）和谷胱甘肽的生物合成中，从而增强谷胱甘肽介导的解*作用(图1b)。这项研究首次提供了关于突变如何直接影响肿瘤代谢和促进肿瘤进展的活体证据。鉴于KRAS突变发生在NSCLC进展过程中，因此通常有KRasG12D的纯合子和杂合子细胞共同存在于肿瘤中，因而变现为不同的代谢特点。这进一步表明，除了灌注之外，肿瘤内基因突变也可以造成肿瘤代谢的异质性。
图1.肿瘤代谢的异质性
CAFs和星状细胞的重编程维持肿瘤生长
CAFs是基质中的关键成分之一，在肿瘤细胞的发生、生长、侵袭及传播中发挥关键作用。CAFs由肿瘤细胞产生的介质激活，与正常纤维母细胞相比，激活的CAFs表现型具有收缩性较低、存活潜力增加、增殖能力增加以及细胞外基质的重塑能力增强的特点。
代谢重编程是CAFs激活的新标志，尽管通常将其归因于肿瘤细胞，然而研究证实，在CAFs激活期间其新陈代谢发生剧烈变化。例如，CAFs通过有氧糖酵解而非氧化磷酸化来维持其增殖能力。研究证实，成肌纤维样细胞、胰腺星状细胞（PSCs）和肿瘤行为间存在密切的联系。在胰腺导管腺癌中，活化的PSCs通过分泌丙氨酸以维持肿瘤代谢。PSCs产生的游离的丙氨酸可以取代葡萄糖衍生的碳转氨酶代谢产物。他们还发现，PSCs提供的游离丙氨酸可以在TCA循环代谢物中取代葡萄糖来源的碳，同时将葡萄糖的利用转移到丝氨酸和甘氨酸的一碳途径中，此途径在核苷的重新合成中起重要作用（图2）。这一新机制通过降低对葡萄糖和其他营养物质的依赖，增强胰腺癌中对营养应激的抵抗能力。在卵巢肿瘤中心区域，当谷氨酰胺缺乏时，CAFs利用不同碳源产生谷氨酰胺。其中，支链氨基酸和天冬氨酸是主要的基质成分，为CAFs中谷氨酰胺的合成提供了氮源。研究证实，在小鼠卵巢癌模型中，同时使用针对肿瘤和肿瘤机制的靶向治疗（谷氨酰胺代谢通路），可以有效地抑制肿瘤的生长（图2）。此外，Sousa和Yang等的两项研究都报道了以激活PSCs和CAFs为基础的肿瘤营养机制，这增加了我们对TME的理解，并提供了潜在的治疗的目标（图2）。
图2激活的CAFs和PSCs通过供给游离氨基酸维持肿瘤生长
肿瘤来源的代谢中间产物对免疫细胞功能的影响
众所周知，肿瘤细胞表明表达特异性肽-MHC复合物，这种复合物可以被T淋巴细胞识别，然而自然免疫为何不能阻止肿瘤生长仍无从所知。目前，免疫监视逃逸被认为是肿瘤的标志之一。肿瘤躲避免疫系统的机制包括肿瘤细胞表面免疫调节蛋白、可溶性细胞因子的分泌、肿瘤来源代谢物局部浓度的变化。
在TME中，肿瘤代谢的加速以及不平衡导致了肿瘤代谢产物的堆积。例如，缺氧环境导致腺苷浓度升高。此外，实体肿瘤中也常发现高浓度的乳酸，这是由缺氧环境或极端的糖酵解率造成的。重要的是，细胞外乳酸的累积对肿瘤细胞的新陈代谢和非肿瘤细胞向肿瘤细胞转化都有重要影响，机制包括代谢重编程、肿瘤炎症和血管生成。乳酸的肿瘤促进作用包括阻断单核细胞及T细胞的分化和激活。研究表明，乳酸可以通过HIF-1α依赖机制促进血管内皮生长因子分泌以及M2巨噬细胞的极化，而极化的M2巨噬细胞分泌的精氨酸酶1向肿瘤细胞发出信号，并促进肿瘤生长（图3）。在另一项研究中，研究者描述了乳酸和浸润到肿瘤的T细胞及NK细胞的免疫抑制效果的联系。研究发现，与对照组相比，乳酸脱氢酶（LDHA）含量低的肿瘤细胞在移植到野生型小鼠时，其生长受到抑制。当从受体小鼠中去除T和B细胞群(Rag2-/-)或T、B和NK细胞群(Rag2-/-gC-/-)时，LDHA低表达肿瘤细胞的生长则明显加快。但是无论免疫能力如何，对照组细胞在小鼠体内的生长情况始终良好，因此研究者得出结论，除非肿瘤细胞分泌乳酸不足，否则NK细胞和T细胞都无法阻止肿瘤的生长。至于其作用机制，研究者指出乳酸直接损害了激活状态下T细胞1核因子（NFAT）的活性，从而导致了IFN-γ分泌减少。另一方面，LDHA活性被证实与维持高水平乙酰辅酶A有关，以支持组蛋白乙酰化和炎性细胞因子（如IFN-γ）的转录。
环境因素、营养供给、氧浓度等因素通过共同作用，致使T细胞发挥效应。因为在TME中，营养物质通常缺乏，任何可用的营养物质都会对T细胞的激活和分化产生重大影响，而T细胞主要通过消耗葡萄糖、脂肪酸和氨基酸来维持活性和增殖。有研究证实，T细胞的激活和记忆的形成依赖于细胞内的精氨酸。在T细胞记忆形成过程中，细胞内精氨酸浓度增加促进糖酵解向氧化磷酸化的转变，从而使细胞具有类似于中央记忆的表型，包括生存率和抗肿瘤能力的提高（图3）。这项研究提供了一种新的机制，即细胞外营养可以直接影响T细胞的激活和分化，从而控制肿瘤的发展。虽然饮食中摄取的精氨酸能够影响T细胞的功能，但是我们还不知道肿瘤的新陈代谢是否也能影响细胞外的精氨酸水平进而影响T细胞的功能。另外，新的研究热点在于营养物质如何影响表观遗传调控和肿瘤特性，最终导致TME的重塑。例如，肿瘤细胞缺乏谷氨酰胺已被证实可以影响肿瘤特异性和治疗效果，其机制设计限制表观遗传酶辅助因子，例如α-酮戊二酸，其细胞内含量减少可以导致H3K27超甲基化（图3）。
图3肿瘤代谢活动具有免疫抑制功能
未来展望
TME重塑可能促进肿瘤的发生发展。通过分析TME中的细胞组成，新的研究用混合细胞系统模拟细胞外基质，揭示了药物筛选的重要性。此外，越来越多的研究开始