摘要：
T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)和淋巴细胞白血病(T-ALL)代表由未成熟前体T细胞转化引起的恶性肿瘤。T-LBL和T-ALL的相似性提出了这些实体是代表一种疾病还是反映两种不同疾病的问题。在过去的0年里，T-ALL的基因谱已被彻底研究，而对T-LBL中的基因驱动突变知之甚少。然而，来自独立T-LBL和T-ALL研究的临床、免疫表型和分子观察结果的比较加强了T-LBL和T-ALL反映同一疾病的不同表现的理论。或者，T-LBL和T-ALL可能同时从一个共同的恶性前体细胞进化而来，每个细胞都有自己特定的致病要求或细胞依赖性，与孤立的白血病细胞相比，淋巴组织中基质包埋的原始细胞不同。这篇综述旨在汇总最近关于临床表现、遗传易感性和获得可能导致T-LBL和T-ALL患者基因表达特征差异的额外突变的发现。提高对T-LBL与T-ALL相关的认识可能进一步有助于将已证实的T-ALL疗法应用于T-LBL患者。
产生骨髓和淋巴样细胞的祖细胞驻留在骨髓(BM)中。进入胸腺后，淋巴前体细胞增殖并分化为T细胞谱系，称为胸腺细胞。T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)和T细胞淋巴母细胞白血病(T-ALL)代表这些胸腺细胞的恶性对应物，其特征是未成熟T细胞大量浸润，主要在纵隔和其他淋巴器官中无或有受累外周血(PB)、BM和脑脊髓液隔室。T-ALL占ALL病例的15%，而T-LBL约占儿童非霍奇金淋巴瘤(NHL)的0%。世界卫生组织和国际淋巴瘤研究小组在更新的修订的欧美淋巴肿瘤分类和世界卫生组织分类中将T-ALL和T-LBL命名为T淋巴细胞白血病/淋巴瘤，但没有进一步说明。1、图LBL和T-ALL代表影响获得遗传和表观遗传畸变的类似早期胸腺细胞亚群的恶性肿瘤。,4T-ALL中的分子异常是众所周知的，尽管迄今为止T-ALL和T-LBL的异常似乎相当，但预计会有额外的突变差异。5例如，在T-ALL中获得信号突变可能会促进配体或细胞因子非依赖性细胞增殖和存活，这可能会推动疾病向全身细胞因子低的区室传播，包括PB和BM区室。6,7目前尚不清楚类似的致癌重排和突变是否驱动了T-LBL的发病机制。因此，本综述将讨论儿童T-LBL与T-ALL在临床参数、遗传易感性和体细胞畸变方面的重叠和差异。
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疾病的临床表现T-LBL和T-ALL的主要治疗通常旨在减少危及生命的呼吸窘迫。对于T-LBL患者，随后是基于墨菲分期的分期特定治疗方案，该分期由疾病定位和传播决定。8,9在不同的研究中报告了类似于历史标准风险T-ALL治疗方案和不同疾病阶段的可变结果的T-LBL治疗方案。这说明需要改进基于其他疾病标志物的分层。8,10-1现代T-ALL治疗基于最小残留疾病风险适应治疗。目前T-LBL和T-ALL患者的存活率都在80%左右。与T-ALL相似，复发性T-LBL患者的存活率很低，因为复发时的淋巴瘤细胞由于获得性治疗耐药性而对进一步治疗高度难治。Burkhardt等人1发现，大约40%的复发性T-LBL患者有BM受累的证据，而只有不到0%的T-LBL患者在诊断时出现BM受累。14这些复发患者中有四分之一缺乏其他组织的疾病参与。这可能为可能发生源自T-LBL的白血病转化的假设提供一些证据。相反，ALL患者中15%至0%的复发发生在所谓的明显孤立髓外(AIEM)隔室，主要发生在中枢神经系统(CNS)或睾丸中，原始细胞数无或低(5%)BM活检。因此，AIEM复发在临床上可被视为淋巴瘤，或者是对化学疗法具有内在抗性的生态位。15与此一致的是，11%的AIEM复发患者在BM中也缺乏可检测到的与诊断时的白血病细胞克隆相关的微小残留疾病水平。15这些例子是否应该说明明显的淋巴瘤到白血病的转变，反之亦然，仍然值得怀疑（图1A）。到目前为止，还没有提供这种转变的明确遗传证据。或者，从患者体内相同的共同致病前体进化而来的淋巴瘤和白血病克隆的平行和同时发展需要进一步的基因探索。图1B-D）。这可能为少数T-LBL患者出现孤立性BM复发和四分之一复发性T-ALL患者出现明显孤立的髓外CNS或睾丸复发提供了另一种解释，而没有证据表明存在微小残留疾病。
图1。
关于致病起源和获得导致T-LBL或T-ALL的突变的假设。（A）假设T-ALL从一个预先存在的T-LBL克隆中出现。（BD）替代假设，其中T-LBL和T-ALL具有共同的致病起源，但需要额外和独特的突变。
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区分T-LBL和T-ALL的致病性要求除了T-LBL和T-ALL临床表现的重叠和差异外，（表观）遗传、免疫表型和基因表达水平也表明这两种疾病实体可能具有独立的致病要求和依赖性。
第一个适应症来自优先发展为T-LBL或T-ALL的癌症易感综合征患者。大约8%到10%的儿童癌症是由易患特定恶性肿瘤（包括ALL和NHL）的遗传易感性引起的。16其中一种综合征是共济失调毛细血管扩张症(AT)，这是由ATM。ATM是一种磷脂酰肌醇-激酶相关激酶，在DNA双链断裂(DSB)上被激活，导致DSB修复缺陷。17AT易患T-ALL和成熟B细胞NHL，但几乎从不易患T-LBL。18,19奈梅亨断裂综合征(NBS)患者被诊断为NBN基因中的双等位基因种系突变，编码尼布林蛋白。Nibrin是定位于DSB位点的MRE11、RAD50和NBS1(MRN)复合体的一部分。MRN复合体由ATM激活。与AT患者相比，NBS患者易患NHL，包括成熟的B-NHL和T-LBL，但不太常见的T-ALL。17,0体质性错配修复缺陷(CMMRD)也与恶性血液病相关，并且是由错配修复基因MLH1、MSH、MSH6或PMS。CMMRD也容易发生T-LBL，但很少发生T-ALL。17,19与T-LBL较少发生的散发性癌症患者相比，这是相反的。
第二个适应症来自T-LBL和T-ALL患者活检的基因表达分析。T-LBL和T-ALL的不同基因表达特征在儿童和成人患者中都得到证实，这意味着维持和定植淋巴组织(T-LBL)或在全身隔室(T-ALL)中出现的特定要求（图1）.1,差异表达的基因参与血管生成、趋化反应和淋巴结转移，在T-LBL患者中表达较高。1另一项研究表明，BCL在T-LBL原始细胞中高表达，而且S1P1和ICAM1也参与细胞间粘附。这可以解释为什么T-LBL细胞仍然嵌入在靠近基质细胞的淋巴组织中，这可能会进一步提高化学抗性和疾病复发。
第三个适应症来自免疫表型分析。虽然一般而言，T-LBL的免疫表型与T-ALL非常相似，但据描述，与T-ALL相比，T-LBL更频繁地影响成熟的胸腺实体，而骨髓抗原的表达频率较低。4、4、5____
第四个迹象来自DNA甲基化研究。对于儿科T-ALL，已证明与具有高CpG岛甲基化的T-ALL患者相比，具有低胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸(CpG)岛甲基化的患者的结果明显更差。6目前尚不清楚这是否会影响儿科T-LBL患者的结果。然而，在一项DNA甲基化分析研究中，发现了差异甲基化CpG位点的表观遗传特征，它分别聚集了T-LBL和T-ALL。7差异甲基化CpG岛表明膜相关蛋白的表达存在差异。例如，肌聚糖-ε(SGCE)和父系表达的基因10(PEG10)在T-LBL中高度表达。SGCE参与肌动蛋白细胞骨架与细胞外基质的连接，因此可能在将淋巴瘤细胞嵌入基质龛中发挥重要作用，而PEG10与恶性转化有关，影响细胞增殖和凋亡。7,8这些迹象表明T-LBL和T-ALL可能反映种不同的疾病实体。
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与T-ALL相比，T-LBL的突变机制推动致癌重排基因表达谱研究区分了至少4种T-ALL亚型的存在，表示为未成熟、TLX、增殖和TALLMO。9这些亚型以独特的驱动畸变和重排为特征，包括HOXA未成熟/ETP-ALL患者中的TLX或HOXA融合，TLX患者中的NKX-1/-或TLX1增殖性患者中的重排，以及TAL1/、LYL1或LMO1//重排（表1）。,0-4关于T-LBL患者的致癌驱动因素知之甚少。迄今为止，已在儿科T-LBL患者中描述的染色体重排表明与先前在T-ALL患者中观察到的类似重排，除了9q4重排在大约10%的T-LBL患者中显著发生，而在1%至%的T-ALL患者，并且经常涉及t(9;17)(q4;q-)易位。5位于9q4的这个基因座包括各种癌基因，例如SET、ABL1、NUP14和NOTCH1。5,6与T-ALL不同，据报道有多种T-LBL患者携带t(7;14)(p15;q)易位，其中T细胞受体γ链基因座与TCL1A癌基因偶联。7
表格1T-LBL和T-ALL中的亚型、突变和预后影响
亚型高T-LBL畸变/重排结果畸变/重排结果不成熟MEFC,HOXA激活融合HOXA+-ETP-ALLHOXA激活融合，TAL1，LMO，MYC，NOTCH1，TCL1A未知TLXTLX,HOXA激活融合未知增殖的TLX1、NKX-1、NKX-有利塔尔莫TAL1、TAL、LYL1、LMO1、LMO、LMO、MYC未知像差发病率预后效果发病率预后效果NOTCH1突变50%40向好趋势强劲55%4有利FBXW7静音11%-1%40没有效果1%4没有效果NOTCH1突变FBXW7突变未知趋势向好%4有利LOH6q位置1%49没有效果19%48不利PTEN部分/mut1%67,7不利15%69,7不利PTEN/mutNOTCH1mut—好评78—好评69PTENdel/mutLOH6qpos—未知—不利69PHF6突变体没有效果57有利儿科16%55—成人9%%4IL7R突变儿科5%64不利65,66成人6%4没有效果NRAS/KRAS突变体儿科10%69没有效果成人10%67不利在单独的窗口中打开
NOTCH1通路突变配体诱导的NOTCH1受体激活依赖于各种蛋白水解切割，这些蛋白水解切割导致细胞内NOTCH1(ICN1)的释放，ICN1作为转录因子。E-泛素连接酶FBXW7泛素化ICN1的PEST结构域导致ICN1降解。8,9突变NOTCH1或FBXW7导致活跃的NOTCH1信号传导。这些NOTCH1突变已在超过70%的T-ALL患者中发现。40NOTCH通路突变与良好的结果和改善的类固醇反应有关。41,4
类似NOTCH1和FBXW7分别在55%和1%的儿科T-LBL患者中发现了这些突变也与良好的预后效果相关：NOTCH1突变患者的5年无事件生存概率显示为84%±5%，而患者为66%±7%NOTCH1。4最近的一项独立研究证实了这些发现。4的患者5年累积复发率为15%±5%，NOTCH1的患者为7%±7%NOTCH1。4这些结果在包含FBXW7突变时具有可比性，尽管FBXW7突变本身并没有促成有利的结果。4
除了NOTCH1或FBXW7的突变外，TAL1癌蛋白可能FBXW7通过上调miR-T-ALL患者中NOTCH1信号传导。44表达miR-也有报道，但与T-ALL相比，它似乎与NOTCH1活性状态无关。45名NOTCH1突变T-LBL患者miR-患者相比，NOTCH1突变但miR-水平低的，这表明miR-提供的不利预后效果超过了有利的预后效果T-LBL中NOTCH1突变的预后价值。45
染色体6q(LOH6q)杂合性缺失在血液系统恶性肿瘤和实体瘤中，已检测到6号染色体长臂缺失（也称为杂合性缺失[LOH]），这可能与重要的肿瘤抑制基因缺失有关。46、47LOH6q。可以在大约1%的T-ALL患者和19%的T-LBL患者中检测到T-ALL和T-LBL所涉及的染色体条带不同，分别影响染色体条带6q14-15和6q16。4,48,49T-ALL患者中常见的缺失区域包括SYNCRIP和SNH5G基因，而6q缺失几乎仅在TALLMO亚型患者中发现。50SYNCRIP和SNH5G参与RNA成熟和翻译的调节。在TAL1/LMO1/NOTCH1驱动的T-ALL小鼠模型中，这两个基因的下调加速了白血病的发生。50在儿科T-ALL患者中，6q缺失与疾病结果或复发风险无关。51
与T-ALL相比，T-LBL患者中的6q缺失影响谷氨酸离子型受体红藻氨酸型亚基基因(GRIK的半胱天冬酶8相关蛋白基因(CASP8AP即与FAS-FADD-CASPASE8死亡结合受体复合物和酪氨酸激酶受体基因肝配蛋白A型受体7(EPHA7)。它们在T-LBL发病机制中的确切作用仍不清楚。5-54LOH6q与预后不良和复发风险增加有关，这与T-ALL患者中的6q缺失不同。这导致没有del6q的T-LBL患者的5年累积复发率为9%±%，而有del6q的T-LBL患者的复发率为6%±1%。49
PHF6突变PHF6是一种表观遗传修饰剂，可识别组蛋白甲基化标记。正如在16%的儿童和6%的成人T-ALL患者PHF6，在近5%的成人T-LBL患者中发现4的患者中发现了这些突变TLX1或TLX。55尽管PHF6的无病生存期或总生存期有负面影响PHF6突变成人T-ALL患者56,57相反，PHF6突变与成人T-LBL患者的良好结果相关。4
白细胞介素7信号突变白细胞介素7(IL7)信号传导对于胸腺细胞的发育和存活都是必不可少的。58-60在IL7存在的情况下，形成受体复合物，激活下游Janus激酶(JAK)-信号转导和转录激活因子以及磷脂酰肌醇-激酶(PIK)-AKT信号通路。61-6IL7R信号分子的突变，如在近5%的儿科T-ALL患者64、65，。会导致IL7R信号的高度激活这些突变以及IL7诱导的信号传导会提高T-ALL中的类固醇抗性。66因此，IL7R信号突变可预测儿科T-ALL患者在诊断和复发时的不良结果。65,67,68类似激活突变IL7R、JAK1和JAK是已知的突变热点并且在大约6%的成年T-LBL患者中被鉴定。4目前尚不清楚这些突变是否与T-LBL患者的类固醇耐药性有关。
了下游IL7R信号成分NRAS或KRAS在大约10%的T-ALL患者中发现在法国成人淋巴细胞白血病研究组(GRAALL)-00/研究中，RAS突变与成人T-ALL患者的不良预后相关。67个NRAS或KRAS在近10%的T-LBL患者中也发现了69、70，ALL这些突变对T-LBL患者的预后没有负面影响。69
PIK-AKT通路突变在大约18%的儿科T-ALL患者中发现了PIK-AKT信号通路中的突变，包括PTEN失活和AKT激活突变。71,7PTEN突变/缺失与降低的结果相关，除了MRCUKALL00队列中的T-ALL患者。67、71、7-78PTEN突变的不良，当发现与激活的NOTCH1突变组合时NOTCH1作用预后的有利作用所抵消。78个PTEN突变在TAL1或LMO患者中最为丰富，并且最常发生在没有NOTCH激活突变的情况下。67、71、79____
在儿科T-LBL患者PIKR1、PIKCA和PTEN中，分别有4%、6%和15%的患者发现了69PTEN被确定为最具临床相关性的突变，因为它定义了儿科T-LBL患者的不良预后标志物。69虽然生物学表明PIKR1和PIKCA激活突变和PTEN失活突变导致激活的PIK-AKT信号传导，但突变PTEN对包含PIK突变的患者的负面预后影响变得更弱。这表明PTEN失活可能会影响除PIK-AKT通路之外的其他信号通路。69,80至于T-ALL，PTEN共存时NOTCH1的有利预后影响所抵消NOTCH1小儿T-LBL患者69均为野生型的患者PTEN和NOTCH1如T-ALL所述，67,69,71,81
对于T-LBL，LOH6q和PTEN突变的组合也发现了类似的结果。LOH6q的缺失降低了PTEN突变的不利预后影响的而PTEN突变和LOH6q存在的患者，预后明显更差。69的共PTEN现也已在T-ALL中显示，但这种组合的预后意义目前尚不清楚。1概述了这些不同突变对T-ALL和T-LBL的预后影响表。
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结论各种T-LBL和T-ALL研究中的分子细胞遗传学观察推动了这样的假设，即这些未成熟T细胞恶性肿瘤可能反映同一疾病的不同表现。然而，与T-ALL患者相比，T-LBL患者的免疫表型和基因表达数据的可用性相对有限，我们目前的观点可能因在各种研究中对T-LBL患者的T-ALL突变热点的分析而存在偏见。尚未进行无偏的全基因组测序。此外，尚未对组织包埋原始细胞与循环原始细胞的基因组成进行配对分析，并且由于T-ALL中组织活检的有限可用性而受到阻碍，从而损害了患者体内不同疾病部位原始细胞之间的直接比较。综上所述，有充分的证据表明，除了疾病临床表现的差异外，T-LBL在各个方面都与T-ALL不同。首先，从各种DNA修复缺陷综合征（包括AT、NBS和CMMRD）发展T-LBL或T-ALL的强烈倾向是显而易见的。其次，T-LBL原始细胞似乎比T-ALL原始细胞更频繁地在成熟胸腺发育阶段停止，第三，T-LBL和T-ALL患者之间存在遗传差异。最显着的遗传差异是6q染色体臂的缺失，其中常见的缺失区域与不同的染色体条带相关，影响不同的基因并与不同的结果相关。此外，与T-ALL患者相比，T-LBL患者中发现差异甲基化CpG位点，并且9q4重排的频率更高。此外，RAS突变对复发性T-ALL患者的预后影响很差，而这些突变对T-LBL患者的结果没有负面影响。因此，尽管胸腺中的T-LBL和T-ALL具有共同的致病起源，但与基质细胞保持密切接触的T-LBL原始细胞可能需要与PB和BM隔室中的孤立T-ALL细胞不同的（遗传）依赖性.这可能解释了T-LBL和T-ALL之间基因表达特征的差异。这表明T-ALL不仅反映了来自基质结合的祖先T-LBL克隆的播散状态，而且支持了另一种假设，即基质结合原始细胞和孤立原始细胞可能从癌前克隆平行进化，需要特定的致病畸变。图1）。这可以解释T-LBL患者BM中存在低原始细胞计数，T-LBL患者出现孤立性BM（白血病）复发，或T-ALL患者中枢神经系统或睾丸局部（淋巴瘤）复发。
为了进一步证实这一假设，应该对来自配对组织资源的T-LBL和T-ALL患者活检进行基因筛查研究，比较组织嵌入原始细胞与PB或BM原始细胞的基因组成。这可以阐明T-LBL和T-ALL是否代表源自共同的癌前祖先的单一疾病的不同状态或反映独立的疾病。
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