对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，靶向药物疗效不佳，传统含铂双药化疗尚不能有效控制病情，患者生存期较短，治疗形势严峻。近年来，免疫治疗在晚期肺癌领域初露峥嵘，其中替雷利珠单抗作为我国自主原研PD-1单抗，在肺癌一线治疗中彰显出比肩国际的疗效，为我国驱动基因阴性晚期肺癌患者打开了新的大门。
本期将分享2例驱动基因阴性晚期肺癌病例，分别为鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC（大细胞肺癌可能），患者经替雷利珠单抗联合化疗或单药一线治疗后获得迅速、持久的PR疗效。
丁礼仁
浙江大医院
肺癌诊治中心副主任呼吸科*支部书记主任医师
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
中国医师协会呼吸内镜工作委员会委员
中国肿瘤防治联盟浙江肺癌专委会副主委主持省部级课题2项
以第二负责人承担省部级重大课题3项
在Lancet，LancetRespirMed，LungCancer等权威期刊发表论文14篇
其中第一作者或通讯作者共5篇
王苹莉
浙江大医院
呼吸内科主任医师博士博士生导师
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员
浙江省医学会呼吸病学分会烟草学组委员
浙江省转化医学会细胞治疗分会委员
获国家科技进步二等奖1项，教育部科学技术奖一等奖1项
主持多项国家自然科学基金项目、浙江省重点研发计划项目
获年浙江省杰出青年基金及钱江人才计划、年评为浙江省医坛新秀
病例一：鳞状NSCLC病例一基本情况一般资料：患者男性，59岁。
主诉：痰中带血1年余，右上胸胀痛10天。
现病史：患者1年余前无明显诱因出现痰中带血，量少，晨起时有，偶尔咳嗽，无胸膜气急，无胸痛，未予重视。1年余来痰中带血反复出现，量少，一直未就诊。10天前感右上胸胀痛，稍感胸闷，无发热，至我院门诊就诊，查肺CT提示右上肺占位，现为求进一步治疗，门诊拟“肺肿物”收入我科。
既往史：有心房颤动病史2年；否认其他慢性病史；否认药物过敏史。
个人史/家族史：吸烟40年，每日40支；否认家族性遗传病史。
查体：全身浅表淋巴结未及肿大，左肺呼吸音清，右上肺呼吸音弱。余查体未见明显异常。
ECOGPS评分：1分。
胸部增强CT（-04-13）：1.右上肺癌侵犯右主支气管，大小约93×63mm，伴右上肺阻塞性炎症及癌性淋巴管炎，右下肺累及，纵隔淋巴结转移；2.两肺慢性支气管炎；3.心影增大，两侧胸腔少量积液。
肺功能：重度阻塞性通气功能障碍。
全身骨显像、颈部B超、腹部B超、头颅MRI：未见明显转移征象。
动态心电图：房颤。
肺穿刺活检病理：低分化鳞癌。免疫组化：PD-L1（30%），Ki-67（70%+）。
诊断：1.右肺鳞癌（cT4N2M0，IIIb期，TPS30%），伴纵隔淋巴结转移，伴右上肺阻塞性炎症、癌性淋巴管炎；2.慢性阻塞性肺疾病；3.心律失常：心房颤动。
图1：-04-13，基线期胸部CT
病例一诊治经过请心内科会诊，患者房颤诊断明确，建议华法林口服抗凝，监测INR2.0~3.0范围内调整剂量或新型口服抗凝药物抗凝，定期随诊。请胸外科会诊，患者右肺肿块巨大，肿块距隆突1cm左右，伴纵隔淋巴结增大，无手术指征。于-04-22起，予以患者免疫联合化疗治疗，方案为：替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂，2周期后疗效评价达到PR，6周期后疗效维持PR，第7周期起予以替雷利珠单抗单药维持治疗至今，病情平稳。
（1）联合治疗2周期：PR
症状评估：右胸胀痛好转，ECOGPS1分。
胸部CT（-06-06）：右上肺癌侵犯右主支气管，大小约68×28mm，伴右上肺阻塞性炎症及癌性淋巴管炎，纵隔淋巴结转移，较前（-04-13）右肺上叶团块及纵隔淋巴结均减小。
图2：-06-06，免疫联合化疗2周期后胸部CT
（2）联合治疗6周期：维持PR
症状评估：右胸胀痛缓解，ECOGPS0分。
胸部CT（-11-11）：右上肺癌侵犯右主支气管，大小约54×10mm，伴右上肺阻塞性炎症及癌性淋巴管炎，纵隔淋巴结转移，较前（-06-06）右肺上叶团块及纵隔淋巴结均减小。
图3：-11-11，免疫联合化疗6周期后胸部CT
病例一总结本例患者为右肺鳞癌（cT4N2M0，IIIb期），伴纵隔淋巴结转移，有右上肺阻塞性炎症及癌性淋巴管炎。患者右肺肿块较大，大小约93×63mm，经胸外科会诊无手术指征，一线使用“替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂”抗肿瘤治疗2周期后右胸胀痛好转，病灶明显缩小，大小约68×28mm，疗效评估达到PR，6周期后右胸胀痛缓解，病灶进一步缩小，大小约54×10mm，疗效维持PR，第7周期起予以替雷利珠单抗单药维持治疗至今，病情平稳。治疗过程中出现白细胞减少和贫血，考虑与化疗药物相关性较大，未监测到明显免疫治疗相关不良反应，药物安全性良好，患者耐受性良好。
病例二：非鳞状NSCLC病例二基本情况一般资料：患者男性，75岁。
主诉：胸痛1月余。
现病史：患者1月医院就诊，查胸部CT提示：右肺占位。遂转至上海某院就诊，期间查PET-CT提示：右肺占位，伴颅内，肝，淋巴结、骨转移。支气管镜检查诊断为：低分化肺癌。基因突变检测EGFR/ALK/ROS1阴性。等待治疗期间患者病情进展迅速，出现纳差，消瘦，乏力明显。
既往史：27年前肺结核病史；否认其他慢性病史。
个人史/家族史：抽烟50年，每天1包；1兄死于癌症，具体不详。
查体：神清，精神偏软，消瘦貌，全身浅表淋巴结未及肿大，右下肺呼吸音减低，未闻及干湿啰音，心腹查体无特殊。左下肢肌力4级，右下肢肌力5级。
ECOGPS评分：2分。
胸部增强CT：1.右肺中下叶肺门旁占位，大小约99×67mm，考虑肺癌，伴纵膈及右肺门淋巴结转移，右肺下叶阻塞性炎症；2.两肺上叶及左肺下叶多发纤维增殖钙化灶，陈旧性结核考虑；3.两肺慢支，散在纤维增殖灶；4.两侧少量胸腔积液。
PET-CT（-03-20）：1.右肺下叶团片影伴代谢增高，全身多发淋巴结肿大伴代谢增高，右侧顶叶及左侧枕叶结节伴代谢增高，肝内多发高代谢灶，右肾上级结节伴代谢增高，右侧肾上腺结节代谢增高，左侧股骨中上段代谢增高；2.部分小肠及结肠代谢增高。
病理（-04-15，外院）：我院病理科会诊意见：低分化癌，考虑大细胞癌，PD-L%阳性。
诊断：1.右肺非鳞状非小细胞肺癌（大细胞癌可能），cT4N3M1c，Ⅳb期，EGFR/ALK/ROS1阴性，TPS90%，伴纵膈及两肺门淋巴结转移，伴颅内、肝内、腹腔及腹膜后淋巴结、右肾上腺、左侧股骨转移，伴右肺阻塞性肺炎；2.陈旧性肺结核。
图4：-03-20，基线期胸部PET-CT
图5：-03-20，基线期腹部PET-CT
图6：-03-20，基线期头部PET-CT
图7：-03-20，基线期盆部PET-CT
图8：-03-20，基线期全身PET-CT
病例二诊治经过患者入院后予止痛、护肝、通便、抗凝、营养支持等对症治疗，于-04-15起予“替雷利珠单抗mg，q3w，ivgtt”治疗。
（1）免疫单药治疗2周期：
症状评估：疼痛缓解，止痛片减量，胃纳改善，精神状态好转。
胸部CT：右肺中下叶肺门旁肺癌，大小约78×26mm，纵膈及两肺门淋巴结转移，右肺阻塞性炎症，较前好转；两肺多发小结节，建议随访复查,对比前片病灶缩小。总体疗效评估：PR。
图9：治疗前和免疫治疗2周期后胸部CT
腹部CT：肝内、右侧肾上腺、腹腔及腹膜后淋巴结多发转移病灶，对比前片好转。
图10：治疗前和免疫治疗2周期后腹部CT
（2）免疫单药治疗3周期：
患者分别于5月27日、6月18日行第3次、第4次替雷利珠单抗治疗。在第3次治疗后，患者诉行走无力，不能下地，右上肢不能抬举。
查体：左上肢肌力Ⅴ级，右上肢肌力Ⅰ级，左下肢肌力Ⅲ级，右下肢肌力Ⅱ级。
头颅MR（-06-20）：双侧额叶及左侧枕叶转移瘤，对比前片（-05-22）右额叶病灶略收缩，左额叶、左枕叶病灶稍增大；右侧小脑半球结节，较前片新发，转移待排。
考虑颅内病灶控制不佳，予以全脑放疗。
图11：免疫治疗2周期和4周期后头颅MR
（3）全脑放疗10次后：
患者行全脑放疗10次后，于-07-09评估：肌力改善明显，可以走路，分别于7月10日、7月31日、8月22日、9月14日行第5～8次替雷利珠单抗治疗，9月后行肺部放疗，于10月27日、11月20日行第10～11次替雷利珠单抗治疗，靶病灶已缩小至60×18mm，至今病情平稳。
图12：免疫治疗5周期和10周期后胸部CT
图13：MR免疫治疗5周期和10周期后腹部CT
病例二总结本例患者为右肺非鳞状NSCLC（大细胞癌可能），cT4N3M1c，Ⅳb期，TPS90%，伴颅内、肝内、腹腔及腹膜后淋巴结、右肾上腺、左侧股骨、全身多发淋巴结转移，EGFR、ALK、ROS1等肺癌驱动基因突变阴性，一线使用替雷利珠单抗单药治疗2周期后，右肺靶病灶从基线期99×67mm缩小至78×26mm，纵膈及两肺门淋巴结转移、右肺阻塞性炎症较前好转，肝内、右肾上腺、腹腔及腹膜后淋巴结多发转移病灶较前好转，疗效评估达到PR。
患者在第3次替雷利珠单抗治疗后，诉出现行走无力，不能下地，右上肢不能抬举等症状，查体右上肢及双下肢肌力下降，查头颅MR提示颅内病灶未控制，予患者全脑放疗10次，患者肌力改善，可以走路，后继续应用替雷利珠单抗单药治疗至今，期间曾行1次肺部放疗，病情平稳。替雷利珠单抗治疗过程出现皮肤瘙痒，余无特殊，药物安全性良好，患者耐受性良好。
专家点评在年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布了一项我国自主研发的PD-1单抗——替雷利珠单抗一线治疗晚期鳞状NSCLC的RATIONALE研究数据[1]，结果显示替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案，对比传统化疗方案，能够显著提升患者无进展生存时间（7.6vs5.5个月）、提高患者的客观缓解率（ORR）（72.5%/74.8%vs49.6%）、改善患者的持续缓解时间（DOR）（8.2/8.6个月vs4.2个月）。此外，联合治疗组疾病进展风险分别降低48%和52%，均优于KEYNOTE-研究[注1]中44%的降低比例。
病例一患者为驱动基因阴性IIIb期鳞状NSCLC，伴纵隔淋巴结转移，有右上肺阻塞性炎症及癌性淋巴管炎，经替雷利珠单抗联合化疗一线治疗2周期，靶病灶缩小38%，疗效达到PR。联合治疗6周期，靶病灶缩小59%，后更换为替雷利珠单抗单药维持治疗，至今病例平稳，疗效维持PR，患者获益显著。
大细胞肺癌等恶性程度较高、侵袭性强、生存较差。目前虽然被定义为非小细胞肺癌，但其生物学特性、临床特性以及预后因素都与小细胞肺癌相似[2]。一项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗肺癌的多队列II期RATIONALE研究显示[3]，SCLC队列的ORR达到77%，DCR达到88%，中位OS达到15.6个月，中位PFS达到6.9个月，体现出良好的治疗前景。而替雷利珠单抗联合EP方案治疗一线广泛期SCLC患者的III期研究（RATIONALE）正在进行中，令人期待其研究数据的公布。
病例二患者为驱动基因阴性IVb期肺癌，病理提示非鳞状NSCLC，大细胞肺癌可能，颅内、肝内、腹腔及腹膜后淋巴结、右肾上腺、左侧股骨、全身多发淋巴结转移，经替雷利珠单抗单药治疗2周期，靶病灶缩小37%，疗效就达到PR，10周期后靶病灶缩小53%，病情平稳，疗效维持PR。期间观察到脑转移灶疗效欠佳，经全脑放疗后好转。用药至今总体疗效维持在PR，患者的生活质量得到良好保障。
替雷利珠单抗经基因工程改造优化了Fc段，可以最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR的结合，从而消除抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）效应，避免了因活化T细胞耗竭而影响抗肿瘤效应。同时，替雷利珠单抗的Fab段具有独特结合位点，可以较为持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，降低脱靶效应[4,5]，独特的结构优势和高度的亲和力或能使替雷利珠单抗拥有更持续、更强劲的抗肿瘤效应。本期2例患者均经过替雷利珠单抗治疗获得了PR疗效，体现了替雷利珠单抗迅速、持久的抗肿瘤效应，且2例患者目前仍在持续获益中。（病例专家：王苹莉，点评专家：丁礼仁）
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